Nebenwirkungen berechnen

Osimani erläutert zum Hintergrund: In der Europäischen Union basiert die Arzneimittelsicherheit auf dem Vorsorgeprinzip. Danach muss eine unerwünschte Arzneimittelwirkung nicht bewiesen werden, um eine Sicherheitsüberprüfung einzuleiten. Bereits der gut begründete Verdacht genügt. Dabei wird in Kauf genommen, dass nicht sicher belegt ist, ob zwischen der beobachteten unerwünschten Wirkung und dem Arzneimittel tatsächlich eine kausale Verbindung besteht. Genau um die Einschätzung solcher Nebenwirkungen geht es Osimani.

»Ein Arzneimittel pharmakologisch zu bewerten, ist ein sehr komplexer Prozess der Nutzen-Risiko-Abwägung«, sagte die Wissenschaftlerin. Um die Wirksamkeit eines Medikaments nachzuweisen, werden randomisierte klinische Doppelblindstudien durchgeführt. Nach den Regeln der evidenz­basierten Medizin sind sie am aussagekräftigsten. Für die Frage unerwünschter Neben- und Wechselwirkungen sind sie Osimani zufolge jedoch oft nicht ausreichend. Hier setzt nun das von ihr geleitete Projekt Philpharm an.

Meist würden Nebenwirkungen durch Spontanberichte erkannt. Wie zusätzlich Hinweise aus präklinischen und epidemiologischen Studien sowie aus der Grundlagenforschung mit in die Beurteilung einbezogen werden können, untersucht Osimanis Team mithilfe der Wahrscheinlichkeitsrechnung. »Bei diesen unterschiedlichen Quellen sprechen wir von heterogener Evidenz« erklärt Osimani. Mit dem Modell kann das verfügbare Wissen aus den verschiedenen Studien zusammengefasst werden. Osimanis Team verknüpft die unterschiedlichen Informationen in einem sogenannten Bayes’schen Netz. Dabei werden die verschiedenen Beobachtungen einer Wahrscheinlichkeitsverteilung zugeordnet und dadurch erkenntnistheo­retisch verknüpft. Osimani sieht in dieser Methode die besondere Chance, alle verfügbaren Informationen miteinander zusammenzufügen.

Überprüfung anhand konkreter Beispiele

Bayesianische Methoden werden bereits in Sicherheitsexperimenten eingesetzt. Auch bei Studien, die für eine beschleunigte Zulassung nach dem Fast-Track-Verfahren und für Orphan Drugs vorgesehen sind, wird diese Methodik angewandt. Ziel ist es, mithilfe statistischer Techniken die Anzahl der Versuchspersonen in den Kontroll- versus Experimentalgruppen entsprechend der jeweiligen Fragestellung zu optimieren.

Um die Aussagekraft ihres Ansatzes zu testen, untersuchen die LMU-Philisophen auch retrospektiv konkrete Fälle von Marktrücknahmen wie Teldane^® oder Lipobay^®. »Wir suchen solche Beispiele, um unser Modell zu verfeinern«, erklärt Osimani. Mit dem verfeinerten Modell lassen sich dann neue Fälle modellieren.

Zudem versuchen die Wissenschaftler mit ihrem Ansatz zum Beispiel dem Nebenwirkungsprofil von Torcetrapib, eines Hemmstoffs des Cholesterol­ester Transferproteins (CETP), auf die Spur zu kommen. Die Entwicklung von Torcetrapib musste in einer späten Phase der klinischen Prüfung abgebrochen werden. Bei Nebenwirkungen, die so gravierende Pharmakovigilanz-Maßnahmen nach sich ziehen, stellt sich die Frage, ob es sich um einen Klasseneffekt handelt. So war beispielsweise unter Torcetrapib schon früh eine leichte Erhöhung des systolischen Blutdrucks sowie ein Anstieg des Aldosteronspiegels beobachtet worden. Um diesen unerwünschten Effekt zu klären, wird erforscht, an welche anderen Proteine, außer an CETP, die Substanz noch bindet.

Dazu können neben klinischen Untersuchungen auch präklinische Ergebnisse sowie Erkenntnisse über die Signalwege aus der Grundlagenforschung beitragen. »So kann sich die Risiko-Einschätzung statt nur auf die Evidenz aus einer randomisierten kontrollierten Studie darauf stützen, ob die Evidenz aus verschiedenen Quellen kohärent ist«, erläuterte Osimani. Sie hofft, dass auch Kontrollbehörden wie das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte oder die Europäische Arneimittelagentur bald ein solches Modell nutzen könnten. /