Gene der Metastasierung identifiziert

<typohead type="3">Gene der Metastasierung identifiziert

Von Daniela Biermann

Forscher entdeckten eine Kombination von 18 Genen, deren Expression an der Angiogenese von Brusttumoren und der Metastasierung beteiligt ist. Gegen zwei der wichtigsten Genprodukte existieren bereits Wirkstoffe: die Antikörper Celecoxib und Cetuximab.

Um zu wachsen, bildet ein Tumor vermehrt neue Blutgefäße (Angiogenese), die ihn mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgen. Über diese Blutgefäße gelangen aber auch einzelne Tumorzellen in andere Bereiche des Körpers. Dort haften sie sich an Epithelien, wandern durch diese hindurch und vermehren sich im anliegenden Organ. Dieser Vorgang wird als Metastasierung bezeichnet und macht eine Krebsart bösartig. An diesem komplexen Prozess sind viele verschiedene Gene beteiligt. Wie diese reguliert werden und wie man in das Geschehen eingreifen kann, haben nun amerikanische Forscher untersucht.

Das Team um Dr. Joan Massagué vom Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, injizierte Mäusen menschliche Brustkrebszellen, die daraufhin Metastasen in der Lunge bildeten. Die Wissenschaftler konnten zeigen, dass dabei 18 Gene besonders stark exprimiert werden. Diese Kombination aktiver Gene, auch als Lungen-Metastasen-Signatur bezeichnet, veröffentlichten die Forscher in der Onlineausgabe des Fachjournals »Proceedings of the National Academy of Sciences« vom 9. April (Doi: 10.1073/pnas.0701138104). Tumore, in denen vermehrt Zellen mit dieser Signatur vorhanden sind, wachsen nicht nur schneller, sondern bilden auch häufiger Lungenmetastasen als Tumoren mit anderen Expressionsmustern. Fast zeitgleich veröffentlichte dieselbe Gruppe im Fachjournal »Nature« (Band 446, Seite 765 bis 770) eine weitere Studie, in der sie sich auf vier der für die Metastasenbildung wichtigsten Gene konzentriert. Diese kodieren für den Wachstumsfaktor Epiregulin, die Cyclooxygenase 2 (COX2) und die Matrix-Metalloproteinasen 1 und 2 (MMP1 und 2).

Mittels RNA-Interferenz (siehe Kasten) schalteten die Wissenschaftler die entsprechenden Gene bei Mäusen aus, entweder einzeln oder in verschiedenen Kombinationen. »Während die individuelle Stummschaltung dieser Gene effektiv war, eliminierte die Stummschaltung des Quartetts Tumorwachstum und -verbreitung fast komplett«, berichtet Massagué. Das Abschalten der Gene senkte die Fähigkeit der Tumorzellen, aggressive Primärtumore zu bilden, und verhinderte auch eine Verbreitung der Krebszellen mit dem Blutkreislauf. Bis man eine solche Genblockade therapeutisch nutzen kann, wird allerdings noch einige Zeit vergehen. Bislang ist noch kein auf RNA-Interferenz basierender Wirkstoff zugelassen.

RNA-Interferenz ist eine Form der Genregulation in eukaryotischen Zellen, die die Expression einzelner Gene hemmt. Dabei heften sich kurze RNA-Stücke, die sogenannte small interfering RNA (siRNA), komplementär an eine messenger-RNA. Dadurch setzen sie einen Mechanismus in Gang, der mit der Zerstörung der mRNA endet. Die zerstörte mRNA kann nicht mehr abgelesen werden und somit ist das entsprechende Gen »stumm geschaltet«. Diesen natürlichen Mechanismus machen sich Forscher zunutze, um gezielt die Expression einzelner Gene zu unterdrücken. So können sie deren Funktion untersuchen. Diese Methode könnte eventuell therapeutisch genutzt werden. Die Stilllegung von Krebsgenen und viralen Genen im Menschen mithilfe von RNA-Interferenz-Wirkstoffen könnte zum Beispiel den Ausbruch der entsprechenden Krankheit verhindern oder diese heilen. 2006 erhielten Andrew Fire und Craig C. Mello für ihre Arbeit über RNA-Interferenz den Nobelpreis.

Dagegen stehen schon heute Arzneistoffe zur Verfügung, die die Wirkung von zwei der exprimierten Proteine aufheben. So hemmt das Antirheumatikum Celecoxib (Celebrex^®) das Protein COX2. Es ist zugelassen zur Behandlung aktivierter Arthrosen, rheumatoider Arthritis und Morbus Bechterew. Der monoklonale Antikörper Cetuximab (Erbitux^®) greift selektiv den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor an, über den Epiregulin seine Wirkung entfaltet. Bis jetzt ist Cetuximab zur Behandlung von fortgeschrittenem Darmkrebs und Tumoren in Kopf und Hals zugelassen.

Massagué und seine Kollegen zeigten, dass beide Medikamente in Kombination ebenfalls Tumorwachstum und -verbreitung im Tierversuch reduzieren. Einzeln waren die Arzneimittel dagegen nicht wirksam. Da beide Präparate keine Zulassung für die Behandlung von Brustkrebs besitzen, sind klinische Studien geplant.

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