PCSK9-Inhibitoren stabilisieren Plaques

Sie kommen aktuell zum Einsatz, wenn Statine nicht ausreichend wirksam oder kontraindiziert sind. Belastbare Langzeitdaten zum Einfluss der PCSK9-Inhibitoren auf das kardiovaskuläre Risiko liegen bislang noch nicht vor, aber es laufen große Studien. »Die Geschichte ist unvollständig«, so Dr. Michael S. Lauer von den US-amerikanischen National Institutes of Health in einem Editorial der »Annals of Internal Medicine« (DOI: 10.7326/M16-0422).

Anlass für dieses Editorial war allerdings nicht die Langzeitprävention, sondern vielmehr eine, so Lauer, »faszinierende Hypothese«, die ein deutsch-amerikanisches Forscherteam präsentiert. In ihrem »narrativen Review« tragen die Wissenschaftler um Dr. Eliano P. Navarese von der Universität Düsseldorf Indizien zusammen, die PCSK9-Inhibitoren als interessante Kandidaten für die Behandlung des akuten Koronarsyndroms erscheinen lassen (DOI: 10.7326/M15-2994).

Erhöhte LDL-Clearance

PCSK9-Inhibitoren sind monoklonale Antikörper, die das regulatorische Enzym PCSK9 blockieren. In Abwesenheit des Enzyms werden die LDL-Rezeptoren auf Leberzellen nach ihrem Einsatz recycelt und stehen erneut für die LDL-Clearance zur Verfügung. In Anwesenheit des Enzyms wird der Rezeptor dagegen abgebaut. Und was hat das mit dem akuten Koronarsyndrom zu tun? Gar nichts, denn das vermutete Potenzial der PCSK9-Inhibitoren in dieser Indikation fußt auf weiteren Wirkmechanismen, die von der LDL-Clearance unabhängig sind.

Als akutes Koronarsyndrom (ACS) werden Zustände einer lebensbedrohlichen Mangelversorgung des Herzmuskels bezeichnet, die durch Ruptur oder Erosion einer atherosklerotischen Plaque mit Thrombusbildung entsteht. Sowohl die instabile Angina pectoris als auch der NSTEMI, ein Herzinfarkt ohne ST-Strecken-Hebung, fallen unter den Begriff des ACS. Ziel der therapeutischen Intervention muss sein, eine Progression der koronaren Durchblutungsstörung, also einen »echten« Infarkt oder plötzlichen Herztod, zu verhindern.

Der Wert der PCSK9 im Plasma steigt beim ACS rapide an und es gibt einige Indizien dafür, dass dieser Anstieg in ursächlichem Zusammenhang mit der Vulnerabilität der Koronargefäße steht. Beim ACS ist offenbar nicht nur eine einzelne rupturierende Plaque das Problem, sondern die Verletzlichkeit der arteriosklerotisch veränderten Koronarien scheint in dieser Situation insgesamt erhöht zu sein. Mit PCSK9-Inhibitoren lassen sich – eine frühzeitige Applikation vorausgesetzt – die Enzymwerte beim ACS effektiv reduzieren.

Aktivierung proinflammatorischer Gene

Das könnte zwar auch reine »Serumkosmetik« sein, doch dagegen sprechen verschiedene Studien, die übereinstimmend zeigen, dass ein hoher Plasmawert der PCSK9 bei Patienten mit stabiler beziehungsweise instabiler Koronarsklerose ein unabhängiger Risikofaktor für gravierende kardiovaskuläre Komplikationen ist. Dies passt gut mit experimentellen Studien an atherosklerotischen Plaques zusammen, denen zufolge PCSK9 durch Aktivierung proinflammatorischer Gene zu einer vermehrten Freisetzung von Entzündungsmediatoren führt. Und auch die Ausschüttung von Chemokinen, die Immunzellen anlocken, sowie von Substanzen, die eine Thrombozytenadhäsion begünstigen, ist unter dem Einfluss des Enzyms gesteigert.

Umgekehrt bewirkt die PCSK9-Inhibition in den Plaques eine Abnahme von Makrophagen und nekrotischem Material sowie eine Zunahme der kontrollierten Zellvernichtung Apoptose. Mit anderen Worten: PCSK9-Inhibitoren scheinen über verschiedene Mechanismen als Plaquestabilisatoren zu wirken. Ob sich dies tatsächlich therapeutisch nutzen lässt, müssen weitere Studien zeigen. /