Darunavir, Epoetin delta, Tetrabenazin und Vareniclin

<typohead type="3">Darunavir, Epoetin delta, Tetrabenazin und Vareniclin

Von Brigitte M. Gensthaler und Kerstin A. Gräfe

Seit März sind vier neue Arzneistoffe auf dem Markt. Mit Darunavir ist ein weiterer Protease-Inhibitor zur HIV-Behandlung und mit Epoetin delta das erste Erythropoetin aus Humanzellen zugelassen worden. Der partielle Nikotinagonist Vareniclin erleichtert Rauchern die Entwöhnung. Tetrabenazin mindert die hyperkinetischen Bewegungsstörungen von Patienten mit der Erbkrankheit Chorea Huntington.

Vareniclin

Seit Anfang März ist Vareniclin (Champix^®, Pfizer) zur Raucherentwöhnung bei Erwachsenen auf dem Markt. Der partielle Nikotinagonist ist als weiße 0,5-mg- und hellblaue 1-mg-Tablette erhältlich. Sie sollte unzerkaut mit Wasser geschluckt und kann zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden.

Vareniclin sollte von Rauchern angewendet werden, die motiviert sind, das Rauchen aufzugeben und die zusätzlich Beratung und Unterstützung erhalten. Sie sollten zunächst für sich ein Datum festlegen, ab dem sie nicht mehr rauchen. Anschließend beginnen sie eine bis zwei Wochen vor diesem Datum die Behandlung mit Vareniclin. Die Therapie beginnt mit der täglichen Einnahme einer 0,5-mg-Tablette über einen Zeitraum von drei Tagen; gefolgt von vier weiteren Tagen, an denen der Patient zweimal täglich eine 0,5-mg- Tablette einnimmt. Danach nimmt der Patient zweimal täglich eine 1-mg-Tablette bis zum Ende der Behandlung (12 Wochen). Für den Behandlungsbeginn ist eine Spezialpackung mit den korrekten Mengen beider Tablettenstärken erhältlich.

Vareniclin ist ein partieller Agonist, der wie Nikotin hoch spezifisch an den nicotinergen α4β2-Acetylcholinrezeptor bindet. Zum einen bindet Vareniclin an den Rezeptor, der sonst beim Rauchen einer Zigarette durch inhaliertes Nikotin besetzt und stimuliert wird. Diese Rezeptorbindung bewirkt die Ausschüttung von Dopamin, die im Gegensatz zum aktiven Rauchen jedoch weniger stark ausgeprägt ist. Damit kommt es nach dem Rauchstopp nicht zu einem vollständigen Ausfall der Dopaminwirkung. Dies ist beim sogenannten »kalten Entzug« der Fall, wenn nach regelmäßigem Rauchen plötzlich weder Nikotin noch ein Ersatzstoff den Rezeptor stimuliert. Ohne jegliches Dopamin können dann Entzugssymptome auftreten, die zum erneuten Griff zur Zigarette verleiten.

Zum anderen konkurriert Nikotin mit Vareniclin um dieselbe Bindungsstelle am Rezeptor, falls der Raucher während des Entzugs rückfällig wird. Da Vareniclin aber stärker als Nikotin bindet, wird die Rezeptorbindung von Nikotin verhindert. Dieser Mechanismus schwächt beim Rückfall das durch das Rauchen vermittelte Belohnungsgefühl ab.

Die Zulassung basiert auf zwei randomisierten doppelblinden placebokontrollierten Vergleichsstudien zwischen Vareniclin und Bupropion. Raucher, die am Tag mindestens zehn Zigaretten rauchten, wurden über zwölf Wochen täglich entweder mit Vareniclin zweimal 1 mg, Bupropion zweimal 150 mg oder Placebo behandelt und über insgesamt 52 Wochen beobachtet. Primärer Endpunkt war die Abstinenz zwischen Woche neun und zwölf, verifiziert durch eine CO-Messung in der Atemluft. In der ersten Studie, an der 1027 Raucher teilnahmen, lag die Abstinenzrate nach neun bis zwölf Wochen bei 43,9 Prozent unter Vareniclin und bei 29,8 Prozent unter Bupropion (Placebo 17,6 Prozent). Vareniclin war damit Bupropion signifikant überlegen.

In einer anschließenden therapiefreien Nachbeobachtung ergaben sich nach insgesamt 52 Wochen Ausstiegsquoten von 23 Prozent unter Vareniclin gegenüber 14,6 Prozent (Bupropion) und 10,6 Prozent (Plazebo). Somit war die Chance, unter einer Vareniclin-Therapie nach einem Jahr rauchfrei zu sein, etwa 1,5-mal größer als unter Bupropion.

In einer weiteren Studie wurde der Effekt einer zusätzlichen zwölfwöchigen Therapie bei Patienten untersucht, die nach der ersten Behandlungsphase abstinent waren. Damit konnten deutlich höhere Abstinenzraten von 70,6 Prozent nach sechs Monaten und 44 Prozent nach zwölf Monaten erreicht werden (Placebo: 49,8 und 37,1 Prozent).

Die Abbruchraten lagen unter Vareniclin (11,4 Prozent) etwas höher als unter Placebo (10,6 Prozent). Häufigste Nebenwirkungen waren Übelkeit, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit und abnorme Träume.

Dass Rauchen schädlich ist, ist hinreichend bekannt. Dennoch sind konkrete Zahlen immer wieder erschreckend. So sterben zwischen 50 und 75 Prozent der Raucher an den Folgen des Tabakkonsums. Allein in Deutschland sind dies täglich etwa 383 Menschen - dies entspricht dem Absturz eines vollbesetzten Jumbos pro Tag.

Der Einstieg in eine »Raucherkarriere« ist tückisch: Bereits zweieinhalb Monate nach dem ersten Paffen entwickeln junge Raucher eine mentale Abhängigkeit, nach fünf Monaten ein suchttypisches Craving und nach elf Monaten Entzugssymptome, selbst wenn sie noch nicht regelmäßig geraucht haben. Bis der Raucher täglich zur Zigarette greift, vergehen etwa zwei Jahre. Dann ist der »Durchschnittseinsteiger« gerade einmal 15 Jahre alt.

Andererseits ist belegt, dass sich ein Ausstieg auch nach langer Raucherkarriere lohnt: Bereits nach einem bis zwei Jahren reduziert sich das Herzinfarktrisiko um die Hälfte, nach zehn Jahren halbiert sich das Lungenkrebsrisiko und nach 15 Jahren gleicht das Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall dem eines Nichtrauchers.

Darunavir

Mit Darunavir (Prezista^®, Janssen-Cilag) steht seit Mitte März ein weiterer Protease-Inhibitor (PI) zur Verfügung. Die Tabletten mit 300 mg Wirkstoff sind zugelassen zur Therapie von HIV1-infizierten, mehrfach vorbehandelten Erwachsenen, bei denen mindestens eine vorangegangene PI-haltige Kombitherapie versagt hat. Auch der neue PI muss mit anderen antiretroviralen Arzneistoffen kombiniert werden.

Darunavir hemmt die HIV1-Protease und damit selektiv die Spaltung von gag-pol-Polyproteinen in virusinfizierten Zellen. Dadurch wird die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel verhindert. Darunavir wird hauptsächlich über das Cytochrom-Isoenzym CYP 3A4 oxidativ metabolisiert. Da Ritonavir dieses Enzym hemmt, steigt die Darunavir-Plasmakonzentration durch die Kombination mit diesem PI erheblich an. Das Prinzip, den eigentlichen Wirkstoff mit niedrig dosiertem Ritonavir als Booster zu kombinieren, ist auch bei vielen anderen PIs etabliert. Der Patient nimmt zweimal täglich 600 mg Darunavir plus 100 mg Ritonavir zum Essen ein, da gleichzeitige Nahrungsaufnahme die Bioverfügbarkeit deutlich erhöht.

Das Arzneimittel wurde von der EMEA unter »besonderen Bedingungen« zugelassen, da bisher nur begrenzte Daten vorliegen. Die Behörde erwartet weitere Nachweise zum Nutzen und zur Sicherheit des Medikaments und wird diese jährlich bewerten. Der Hersteller wird dazu die Endergebnisse von etwa zehn laufenden Studien vorlegen.

Die Zulassung stützt sich auf zwei randomisierte kontrollierte Studien der Phase-IIb (Power-1 und -2). Diese bestanden jeweils aus einem Dosisfindungsteil und einem Langzeitteil, in dem alle 131 Patienten im Darunavir/Ritonavir-Arm die empfohlene Dosis von 600/100 mg (DRV/r) zweimal täglich einnahmen. Die Kontrollgruppe (n = 124) erhielt einen anderen PI. Alle Patienten waren stark vorbehandelt und bekamen eine optimierte antivirale Basistherapie. Die Power-3-Studie fasst zwei offene, nicht randomisierte Studien zusammen, in denen alle 327 Patienten DRV/r zusätzlich zur Basistherapie einnahmen.

In Power-1 und -2 war die Viruslast nach 24 Wochen bei 45 Prozent der Patienten mit DRV/r unter die Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml gesunken, in der Vergleichsgruppe nur bei 12 Prozent. Der Vorteil bestand noch nach 48 Wochen. Die CD4-Zellzahl stieg bis Woche 24 unter der neuen Kombination deutlich stärker an. 18 versus 81 Prozent der Patienten (DRV/r- versus Kontrollgruppe) brachen die Behandlung ab, vor allem wegen Therapieversagens. Das schlechte Ergebnis der Kontrollgruppe erklärt sich auch daraus, dass für drei Viertel der Patienten kein PI mehr verfügbar war, dessen Wirksamkeit vorhersagbar war. Die Daten aus Power-3 bestätigen das gute virologische Ansprechen. 

Häufigste Nebenwirkungen waren Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und andere gastrointestinalen Beschwerden, Schwindel und Kopfschmerzen, Hypertriglyceridämie, Kraftlosigkeit und Erschöpfung sowie Schlaflosigkeit.

Darunavir ist kontraindiziert bei schweren Leberleiden. Da es über CYP 3A4 abgebaut wird, interagiert es mit einer Reihe von Arzneistoffen. Es darf nicht kombiniert werden mit Rifampicin, Johanniskraut sowie bestimmten Antiarrhythmika, Antihistaminika, Neuroleptika, Sedativa/Hypnotika und Statinen. Bei Menschen mit Sulfonamid-Allergie ist Vorsicht geboten, da das Molekül einen Sulfonamid-Anteil enthält.

Epoetin delta

Seit März ist mit Epoetin delta (Dynepo^®, Shire Deutschland) das erste Erythropoetin (EPO) aus Humanzellen auf dem Markt. Es ist als Injektionssuspension in Fertigspritzen in den Stärken von 2000 IE/ml bis 20.000 IE/ml erhältlich. Dynepo ist zugelassen zur Behandlung einer Anämie bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz. Dabei kann das Medikament sowohl bei Dialyse-Patienten als auch Patienten ohne Dialyse angewendet werden.

Rekombinante EPO-Varianten wie Epoetin alfa und beta werden in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters gewonnen. Damit entspricht zwar die Aminosäuresequenz dem humanen Epoetin, die Kohlenhydratseitenketten des Glykoproteins Epoetin (Glykosylierungsmuster) sind jedoch wirtszelltypisch und insofern Hamsterzell-typisch.

Epoetin delta wird in einem patentierten Herstellungsverfahren auf der Basis einer humanen Hautzell-Linie produziert. Durch Einbringung eines zusätzlichen Steuerungsabschnitts wird das endogene humane Epoetin-Gen aktiviert. Da die Glykosylierung nun in einer humanen Zelle erfolgt, führt diese Technologie zu einer identischen Anzahl Polysaccharidketten mit humanem Profil.

Die Wirkung von Epoetin delta entspricht derjenigen des endogenen Hormons, da selektiv dessen Rezeptoren aktiviert werden. Erythropoetin aktiviert im Knochenmark die Bildung roter Blutkörperchen. Der Wirkstoff kann intravenös oder subcutan verabreicht werden. Die Anfangsdosis beträgt 50 IE/kg Körpergewicht.

Die Zulassung beruht auf zwei Phase-III-Studien mit mehr als 1200 Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz. In einer der beiden Studien wurde intravenös verabreichtes Dynepo mit Epoetin alfa verglichen. In der anderen Studie wurden drei unterschiedliche Dosierungsschemata von subcutan verabreichtem Epoetin delta verglichen. Hauptindikator für die Wirksamkeit war die Zunahme der Hämoglobinkonzentrationen durch Epoetin delta. Dynepo war in Bezug auf die Erhöhung der Hämoglobinkonzentrationen genauso wirksam wie Epoetin alfa. Es zeigte sich hinsichtlich der Wirksamkeit kein Unterschied zwischen der intravenösen und der subcutanen Verabreichung.

Häufigste Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Reaktionen an der Injektionsstelle und Blutdruckerhöhung. Daher sollte der Blutdruck während der Therapie engmaschig überwacht werden. Während der Behandlung kann sich ein absoluter oder funktioneller Eisenmangel entwickeln, der häufigster Grund für ein Nicht-Ansprechen ist. Daher sollten vor und während der Therapie Eisenspeicher, Transferrin-Sättigung und Serum-Ferritin bestimmt werden.

Tetrabenazin

Tetrabenazin (Nitoman^® 25 mg Tabletten, Temmler Pharma) erhielt die Zulassung zur Behandlung hyperkinetischer Bewegungsstörungen bei Chorea Huntington und mittelschwerer bis schwerer Spätdyskinesien, die auf andere Therapien nicht angesprochen haben.

Chorea Huntington, im Volksmund auch als Veitstanz oder Tanzwut bekannt, ist eine neurologische Erbkrankheit mit Bewegungsstörungen und Demenz. Klinisch manifestiert sich die Krankheit meist zwischen dem 40. und 50. Lebensjahr mit psychischen Veränderungen, die sich häufig zu einer Depression entwickeln. Später treten Demenz sowie die charakteristischen hyper- und hypokinetischen Bewegungsstörungen auf.

Tetrabenazin hemmt reversibel den vesikulären Mono-Amin-Transporter 2 (VMAT2). Infolgedessen kommt es zu einer Verarmung an Dopamin in den präsynaptischen Vesikeln, die nachfolgende Erregungsleitung ist vermindert. Die präsynaptische Wirkung ist somit nicht mit den bislang verfügbaren Dopamin-Antagonisten vergleichbar.

Die empfohlene Anfangsdosis ist 25 mg dreimal täglich, wobei langsam und einschleichend aufdosiert werden sollte. Die Zieldosis bei der Therapie choreatischer Bewegungsstörungen liegt bei 75 bis 100 mg und kann bis zu einer Maximaldosis von 200 mg gesteigert werden. Bei der Therapie von Spätdyskinesien ist von der Zieldosis 50 mg auszugehen, die einer zweimal täglichen Gabe entspricht.

Der Arzneistoff kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Nach oraler Einnahme wird ein Großteil schnell resorbiert. Der Hauptmetabolit Dihydrotetrabenazin hat im Vergleich zur Muttersubstanz eine ähnliche Affinität und signifikantere Selektivität für VMAT2. Da auch er die Blut-Hirn-Schranke passiert, wird ein ähnliches Wirkprofil wie bei Tetrabenazin erwartet. Da an seinem Metabolismus CYP2D6 beteiligt ist, könnten Inhibitoren dieses Enzyms zu einer längeren Verweildauer des Metaboliten führen. Die Eliminationshalbwertszeit von Dihydrotetrabenazin beträgt fünf Stunden.

Die Zulassung beruht auf einer randomisierten Doppelblindstudie mit 84 Chorea-Huntington-Patienten. Bei 54 von ihnen wurde die Dosis von Tetrabenazin über einen Zeitraum von bis zu sieben Wochen bis 100 mg/Tag titriert, bis der gewünschte Effekt erreicht war oder nicht tolerable Nebenwirkungen auftraten. 30 Patienten erhielten Placebo. Primäres Zielkriterium war die Änderung des Chorea-Scores der »Unified Huntington's Disease Rating Scale« (UHDRS) im Vergleich zum Basiswert. Während in der Placebogruppe nur 20 Prozent einen Rückgang des Scores von mindestens drei Punkten hatten, waren dies in der Tetrabenazin-Gruppe 69 Prozent. Häufigste Nebenwirkungen waren Benommenheit, Depression und Parkinson-Symptome.

Am Ende der Beobachtungszeit wurden 49 Patienten der Verumgruppe weiterhin mit Tetrabenazin behandelt. Bei 27 der 49 Patienten blieb die Dosis unterhalb der zulässigen Höchstdosis von 200 mg.

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