Biosimilars sind im Kommen

<typohead type="3">Biosimilars sind im Kommen

von Brigitte M. Gensthaler, Ulm

Biotechnologisch hergestellte Medikamente galten lange als eine besondere Arzneimittelgruppe, für die es keine Generika geben kann. Mit dem Ablauf der ersten Patente flammt die Diskussion erneut auf. Mehrere Pharmafirmen wollen »Biosimilars« auf den Markt bringen. Die ersten Zulassungen stehen bevor.

Erythropoetin (EPO), Interferone, Wachstumsfaktoren für Blutzellen, rekombinantes Humaninsulin und humane Wachstumshormone: Die Liste der biotechnologisch hergestellten Produkte auf dem Pharmamarkt ist lang. Immer handelt es sich um komplexe Proteine, an die oft Zuckerreste angebunden sind. Für einige Produkte sind die (Basis-)Patente bereits abgelaufen.

Die Aminosäuresequenz des Proteins, seine Raumstruktur, Glykosylierungsgrad und spezifische Verunreinigungen sind durch den Herstellungsprozess definiert. Schon kleine Änderungen des Ablaufs können gravierende Folgen haben. Daher wird bei biotechnologisch hergestellten Wirkstoffen nicht nur das Endprodukt, sondern der gesamte Prozess zugelassen, machte Professor Dr. Henning Blume, Gründer der Socratec R & D, bei einem Presseseminar von Ratiopharm in Ulm deutlich. Anlass war die Einweihung einer neuen Anlage zur Produktion von Biotechnologika mit Hilfe tierischer Zellkulturen.

Damit der Herstellungsprozess überhaupt reproduzierbar ablaufen kann, müssen definierte Kulturen von Mikroorganismen verwendet werden, die den gewünschten Stoff bilden. Häufige In-Prozess-Kontrollen helfen, auch minimale Veränderungen im Produktionsablauf zu erkennen, denn diese können zum Beispiel zu einer falschen Faltung des Proteins sowie zu Ab- und Umbaureaktionen führen oder das Glykosylierungsmuster verändern. Letztlich entscheiden auch Isolierung und Reinigung des Endprodukts über Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels beim Patienten.

Klinische Studien unerlässlich

»Bei der Produktion von Biotechs ist eine hoch exakte Prozess- und Qualitätsplanung essenziell«, betonte Blume. Bei Änderungen des Prozesses müsse der pharmazeutische Unternehmer - egal ob Innovator oder Nachahmer - belegen, dass Wirksamkeit und Sicherheit des Produkts nicht verändert wurden. Damit stehen Generikafirmen bei Biotechnologika vor sehr viel höheren Hürden als bei der »Kopie« von chemisch-synthetischen Wirkstoffen.

Bislang kann man im Labor die Gleichheit von Proteinarzneimitteln nicht ausreichend nachweisen. Daher sind klinische Vergleichsstudien mit relativ hohen Patientenzahlen unerlässlich, erklärte der Referent. Über den Umfang der klinischen Studien werde noch diskutiert. Derzeit fordert die EMEA zum Beispiel, dass in Phase-III-Studien mindestens 300 Patienten mit dem Nachahmerprotein behandelt und dies mit dem Originalprodukt verglichen werden muss.

Den »Knackpunkt« sieht Blume im Nachweis der Sicherheit. Schon auf kleinste Änderungen eines Proteins, die zum Beispiel durch Aggregatbildung oder Verunreinigungen entstehen können und analytisch nicht erfassbar sind, könne das Immunsystem überschießend reagieren. Daher fordert die Zulassungsbehörde umfassende präklinische und klinische Prüfungen. Auch nach der Markteinführung müsse man die Sicherheit in Pharmakovigilanzstudien sehr viel stärker als bisher überwachen, forderte der Apotheker.

Zulassung nur bei der EMEA

Biotechnologische Produkte können in Europa nur mit einer EMEA-Zulassung rechtmäßig auf den Markt kommen. Diese fehlt den bisherigen »Biogenerika« aus Indien, China oder Südamerika. Davon distanzieren sich die deutschen Pharmafirmen entschieden, betonte Elmar Schäfer, Vorstand der BiogeneriX AG, die zur Ratiopharm-Gruppe gehört. Die EMEA stelle in Bezug auf Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit gleich hohe Anforderungen an NBEs (new biological entities, neue Biopharmazeutika) und »Biogenerika«.

Im Dezember 2005 hat die europäische Behörde eine »Guideline on Similar Biological Medicinal Products« veröffentlicht, die Mindestanforderungen für eine Zulassung von Nachahmerprodukten festlegt. Deren Erfüllung reicht nach Schäfers Ansicht aber nicht für hoch komplexe Proteine wie Erythropoetin aus. Ohnehin behalte sich die Behörde vor, jeden Zulassungsantrag individuell zu entscheiden.

Identisch oder ähnlich?

Gibt es überhaupt »Biogenerika«, von denen das Ulmer Unternehmen gerne spricht? Nach Blumes Ansicht sind Generika definitionsgemäß Arzneimittel mit einem identischen Arzneistoff ­ inklusive des Verunreinigungsspektrums. Dies sei allenfalls möglich bei »einfachen« Proteinen wie Wachstumshormonen, aber nicht bei glykosylierten Substanzen. Der Apotheker setzte den Begriff der »Biosimilars« dagegen, die dem Originalprodukt so ähnlich wie möglich sind.

Ohnehin hält er es für eine »vertane Chance«, wenn Generikafirmen einen so hohen Aufwand betreiben, um bloße Kopien herzustellen. Sie sollten ihr Know-how einsetzen, um Proteinarzneimittel zu verbessern. Durch Pegylierung könne man eine längere Wirkdauer erreichen, wie es zum Beispiel bei Interferonen gelungen ist. Auch neue Applikationswege könnten entwickelt werden. Mit vergleichbarem Aufwand könnten so Arzneimittel auf den Markt gebracht werden, die dem Patienten Vorteile bieten.

Komplexe Proteine im Fokus

Alle Produkte der klassischen Pipeline bieten sich für Biosimilars an, sagte Dr. Hermann Allgaier, Geschäftsführer der Merckle Biotech, in der Diskussion. Derzeit stelle die Firma bereits die Zulassungsunterlagen für den ersten Antrag zusammen. Für welches Protein, wollte er nicht bekannt geben. Man befinde sich in einem »Kopf-an-Kopf-Rennen« mit Konkurrenzfirmen.

Im Portfolio seien »einfache und komplexere Proteine« eingeschlossen, verriet Schäfer. »Jede Firma« habe die umsatzträchtigen Produkte wie EPO, Interferon-g oder G-CSF (Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor) im Blick, denn diese böten hohe Marktchancen. Weniger komplex seien humanes Wachstumshormon und Insuline. Die Priorität der Ratiopharm werde bei den komplexeren Produkten und Weiterentwicklungen, so genannten Second-generation-Produkten, liegen.

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