Optimale Therapie für NSCLC-Patienten

<typohead type="3">Optimale Therapie für NSCLC-Patienten

von Gudrun Heyn, Hamburg

Immer mehr Patienten mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom profitieren von einer Chemotherapie. Auf dem 14. Norddeutschen Zytostatika Workshop präsentierte der Präsident der European Society for Medical Oncology (ESMO), Professor Dr. Paris Kosmidis, den derzeitigen Kenntnisstand in Praxis und Forschung.

Noch immer sind die Überlebenschancen für Lungenkrebs-Patienten nicht besonders gut. In Europa versterben jährlich etwa 130.000 Menschen an einem Bronchialkarzinom. »Um so wichtiger ist es, den Betroffenen eine optimale Behandlung zukommen zu lassen«, sagte Professor Dr. Paris Kosmidis vom Hygeia-Hospital, Athen. Heute können selbst Patienten erfolgreich behandelt werden, die noch vor wenigen Jahren als untherapierbar galten.

Das nicht kleinzellige Bronchialkarzinom (NSCLC, non small cell lung cancer) ist eine tückische Erkrankung, die über einen langen Zeitraum ohne Symptome verläuft. Etwa 55 Prozent der Patienten sind daher bereits in einem weit fortgeschrittenen Stadium, wenn die Diagnose gestellt wird. Eine operative Entfernung des befallenen Gewebes ist dann nicht mehr möglich. Auch von einer Strahlentherapie wird abgesehen, wenn der Tumor zum Beispiel bereits die Brustwand und die großen Gefäße befallen hat. Chemotherapie und »Supportive care« stehen dann auf dem Behandlungsplan.

Der Durchbruch in der adjuvanten Chemotherapie gelang 1995 mit der Einführung der 2fach-Kombinationstherapie mit platinhaltigen Substanzen. Mit den heutigen Zytostatika wie Paclitaxel, Docetaxel, Vinorelbin, Gemcitabin und Irinotecan beträgt die durchschnittliche Gesamtüberlebensrate der NSCLC-Patienten etwa neun Monate und 40 Prozent von ihnen leben länger als ein Jahr. Dabei ist es unerheblich, welcher dieser Arzneistoffe mit Cisplatin kombiniert wird. »Alle Cisplatin-basierten Regime mit einer dieser Substanzen sind gleich effektiv«, sagte Kosmidis. Kein Überlebensvorteil bringt dagegen der Versuch, eine Chemotherapie mit einer klassischen 3fach-Kombination durchzuführen. Ein drittes Zytostatikum erhöht erheblich die Toxizität, ohne das Ergebnis zu verbessern.

Wesentliche Fortschritte konnten auch auf dem Gebiet der unerwünschten Wirkungen erreicht werden. So wurde die Zahl der erforderlichen Zyklen von sechs auf maximal vier reduziert und damit die Toxizität gesenkt. Zudem können heute auch Patienten mit einem schlechteren Allgemeinzustand behandelt werden. »Auf Grund der Nephro- und Neurotoxizität der platinhaltigen Substanzen ist es manchmal unmöglich, solchen Patienten eine Cisplatin-Kombination zu geben«, sagte Kosmidis. Ziel der Forschung in den letzten fünf Jahren war es daher, Chemotherapie-Regime zu finden, die gleich wirksam aber weniger toxisch sind. Dazu zählen platinfreie Kombinationen wie etwa Paclitaxel plus Gemcitabin oder Vinorelbin, Docetaxel plus Gemcitabin, Vinorelbin plus Gemcitabin, Irinotecan plus Taxane oder Gemcitabin sowie Pemetrexed plus Gemcitabin. In randomisierten Studien zeigte sich die platinfreie Kombination Gemcitabin plus Paclitaxel der Kombination Carboplatin plus Paclitaxel hinsichtlich  des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberleben als ebenbürtig. Auch die Kombination Carboplatin plus Gemcitabin versus Gemcitabin plus Paclitaxel erbrachte die gleichen Ergebnisse. »Heute gibt es daher keinen Patienten mehr, der von den Fortschritten in der Chemotherapie ausgeschlossen ist«,  sagte der Präsident der ESMO. Auf nahezu 20 Prozent sei die Chance gestiegen, mit der Krankheit länger als zwei Jahre zu leben.

Tumorstrukturen gezielt angreifen

Zukünftig soll es sogar möglich sein, den Erfolg bestimmter Wirkstoffe für einzelne Patienten vorherzusagen. So weiß man heute, dass Tumorzellen mit einer Überexpression des DNA-Repair-Enzyms ERCC-1 (excision repair cross complementing) hoch resistent gegenüber Cisplatin, Carboplatin und gegebenenfalls auch gegenüber Oxaliplatin sind. Tumorzellen mit einer Beta-tubulin-Mutation sind höchstwahrscheinlich resistent gegenüber Taxan-Kombinationen, wie Paclitaxel oder Docetaxel. Bei einer Überexpression von Ribunucleotidreduktase muss mit einer Resistenz gegenüber Gemcitabin gerechnet werden. Diese Mutationen sind daher gegenwärtig weltweit Gegenstand pharmakogenetischer Forschung.

Des Weiteren werden in Studien inzwischen kleine Moleküle gezielt dazu eingesetzt, tumorspezifische Strukturen anzugreifen. Der monoklonale Antikörper Bevacizumab bindet an den Gefäßwachstumsfaktor VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), unterbricht dabei die Signalkette zur Zellteilung und hemmt so die Neoangiogenese des Tumors. In einer Phase-III-Studie konnte nun nachgewiesen werden, dass die Prognose von Patienten mit

fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC durch den Angiogenesehemmer deutlich verbessert wird. Patienten, die mit der 3fach-Kombination Paclitaxel, Carboplatin und Bevacizumab behandelt wurden hatten höhere Ansprechraten (27 versus 10 Prozent), eine längere progressionsfreie Zeit (6,4 Monate vs. 4,5 Monate) und ein besseres Gesamtüberleben (12,5 Monate versus 10,2 Monte) als Patienten, die die klassische 2fach-Kombination Paclitaxel/ Carboplatin erhielten.

Enttäuschend verliefen dagegen Studien mit Gefitinib, das an den EGF (Epidermal Growth Factor)-Rezeptor bindet. Selbst in der Kombinationstherapie mit den wirksamsten Chemotherapeutika waren die Ergebnisse der Studien nicht zufrieden stellend. Inzwischen ist bekannt, dass nicht alle NSCLC-Patienten auf Gefitinib ansprechen. Haben die Erkrankten jedoch eine EGFR-Mutation, ist die Therapie erfolgreich. Im Idealfall steigt die durchschnittliche Gesamtüberlebensrate dann auf mehr als bisher unerreichte 14 Monate. Da bei bestimmten Menschen die Mutation häufiger auftritt als bei anderen, lässt sich der Therapieerfolg leicht vorhersagen. Patienten, die maximal von Gefitinib profitieren sind Orientalen, weiblich, haben ein Adenokarzinom und gehören zu den Nichtrauchern. Menschen, auf die nur drei dieser Faktoren zutreffen, haben eine Ansprechrate von 56 Prozent. 30 Prozent beträgt sie bei Patienten mit nur zwei entsprechenden Merkmalen. Mit jedem fehlenden Faktor sinken so die Erfolgsaussichten für eine Gefitinib-Therapie.

Nichtrauchen ist die beste Prävention

Heute profitieren auch diejenigen Patienten von einer Chemotherapie, die auf eine First-line-Therapie nicht ansprechen oder einen Rückfall erleiden. Mit Docetaxel, Pemetrexed und den kleinen Molekülen Gefitinib und Erlotinib kann Leben verlängert und eine bessere Lebensqualität erreicht werden. Docetaxel war das erste Zytostatikum, dass in der Second-line-Therapie eingesetzt wurde. In Studien war Pemetrexed genauso effektiv wie Docetaxel. Doch unter Docetaxel ist die Wahrscheinlichkeit für unerwünschte Wirkungen, wie febrile Neutropenie und Infektionen sehr viel höher. Die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA empfiehlt daher Pemetrexed als weitere Möglichkeit zur Behandlung therapieresistenter oder progredienter NSCLC-Patienten.

Eine weitere Option in der Second-line-Therapie sind die Signaltransduktionshemmern Gefitinib und Erlotinib, die sich gegen den EGF-Rezeptor richten. Zu den Fortschritten der letzten Jahre gehört auch ein Umdenken der Ärzte in der Second-line-Behandlung von Patienten mit einem schlechten Allgemeinzustand. Noch vor zwei Jahren befürchteten Mediziner, dass Betroffene, die mehr als die Hälfte des Tages im Bett verbringen (Performance Status II) oder komorbid sind, an der Toxizität der Zytostatika versterben würden. Heute werden sie nicht mehr von einer Chemotherapie ausgeschlossen. Eine weniger intensive Monotherapie mit Gemcitabin, Vinorelbin, oder Paclitaxel kann auch diesen Patienten mehr Lebenszeit geben, wie Studien zeigten.

»Die größten Fortschritte kann man allerdings derzeit auf dem Gebiet der Prävention beobachten«, sagte Kosmidis. Durch die Antiraucher-Kampagnen in den USA seien dort die Todeszahlen von Lungenkrebs-Patienten kontinuierlich zurückgegangen.

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