Infliximab und Natalizumab erfordern intensive Beratung

<typohead type="3">Infliximab und Natalizumab erfordern intensive Beratung

Von Elke Wolf, Langen

Für Patienten und Hersteller eine Hiobsbotschaft: Kurz vor oder kurz nach der Zulassung eines neuen Arzneistoffs werden schwerwiegende Nebenwirkungen bekannt, die die Marktreife infrage stellen. Wie das Präparat dennoch eingeführt oder auf dem Markt gehalten werden kann, erklärte Dr. Christian Schneider auf einer Veranstaltung der Landesapothekerkammer Hessen und des Paul-Ehrlich-Instituts.

Schneider, im Paul-Ehrlich-Institut für die Zulassung von mono- und polyklonalen Antikörpern zuständig, zeigte anhand der beiden innovativen Arzneistoffe Infliximab (Remicade^®) und Natalizumab (Tysabri^®), wie sich bekannte Risiken minimieren lassen, indem eine Zulassung unter Auflagen erteilt wird. »Die Tumornekrosefaktor(TNF)-α-Antagonisten bedeuteten quasi eine Revolution bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen, also Erkrankungen, bei denen Medizinern oft genug die Hände gebunden sind.« Da sei die Entdeckung von Infliximab, ein chimärer monoklonaler Antikörper gegen TNF-α, ein Segen gewesen. Mittlerweile auch zur Therapie von Rheumatoider Arthritis, Ankylosierender Spondylitis und Psoriasis genutzt, wurde Infliximab 1999 in der Europäischen Union zunächst die Zulassung für Morbus Crohn erteilt. Und zwar »wenn sich die schwergradige, aktive Erkrankung trotz einer vollständigen und adäquaten Therapie mit einem Corticosteroid und/oder einem Immunsuppressivum nicht bessert«, so die offizielle Formulierung. Schneider: »Die Daten zur Wirksamkeit waren so überzeugend, dass man die begrenzte Datenlage zur Sicherheit akzeptierte. Allerdings machte man der Firma zur Auflage, weitere Erkenntnisse vorlegen zu müssen. Zudem sollte jährlich eine Neubewertung erfolgen.« Man erteilte also eine Zulassung »under exceptional circumstances«.

Kaum auf dem Markt, machte Infliximab von 1999 bis 2002 durch eine Reihe von Nebenwirkungen auf sich aufmerksam. Schneider: »Denn das Abfangen des Immunmodulators TNF-α kann auch problematisch sein.« So gingen etliche Berichte ein, nach denen es unter einer Therapie mit Remicade^® zu einer Tuberkulose kam. Einige der Patienten verstarben daran. Zudem nahm die Zahl (opportunistischer) Infektionen wie Influenza oder Herpes zu, ebenso wie Sepsis. Auch steht die Substanz nach wie vor in Verdacht, das Lymphom-Risiko besonders bei Kindern und Jugendlichen zu erhöhen.

Die Folge: Die Indikation wurde eingeschränkt und Infliximab erst als Therapieoption zugelassen, wenn der Morbus-Crohn-Patient »auf eine Therapie mit einem Corticosteroid und einem Immunsuppressivum« nicht anspricht Man versuchte die Problematik zu lösen, indem man das Wort »oder« aus der Anwendungsbeschreibung herausnahm.

2002 bis 2004 liefen viele klinische Studien, die eine Flut von Erkenntnissen brachten. Neue Indikationen kamen hinzu. »Nach der vierten jährlichen Neubewertung entschloss man sich, diese Auflage aufzuheben«, informierte Schneider. Denn es kamen keine neuen Nebenwirkungen hinzu und die bekannten hatte man therapeutisch im Griff. So wurde die Zulassung verlängert. Mittlerweile legt die Datenanalyse mit einer halben Million Behandelter nahe, dass das Risiko schwerer Nebenwirkungen ähnlich hoch einzuschätzen ist wie unter den anderen gängigen Therapien für Morbus Crohn. Getestet wird zudem, Infliximab schon früher in das Therapieregime aufzunehmen. Übrigens: Infliximabs Nebenwirkungen sind nicht substanzspezifisch, sondern werden auch bei den anderen beiden zugelassenen TNF-α-Blockern Adalimumab (Humira^®) und Etanercept (Enbrel^®) beobachtet.

In jedem Fall ist es wichtig, den Patienten darüber aufzuklären, welche Nebenwirkungen Infliximab haben kann. Es gilt, darauf hinzuweisen, bei den kleinsten Unpässlichkeiten den Arzt aufzusuchen, der dann frühzeitig die Beschwerden behandeln kann. Deshalb war auch die Einführung eines Patientenpasses ein Meilenstein für die Sicherheit, so Schneider. Dieser beinhaltet alles, was rund um die Verabreichung des Antikörpers relevant ist. »Zu bedenken ist nämlich, dass Infliximab wie jeder andere Antikörper auch eine extrem lange Halbwertszeit hat und sich bis zu einem halben Jahr im Organismus befinden kann«, sagte Schneider.

Natalizumab unter Auflagen

Ebenso wie Infliximab machte auch Natalizumab (Tysabri^®) kurz vor seiner Zulassung durch sehr gute Daten zur Wirksamkeit von sich reden und war Hoffnungsträger vieler Multiple-Sklerose-Patienten. In Studien fiel der neue Arzneistoff dadurch auf, dass unter seiner Therapie nur wenige neue Läsionen im Gehirn entstanden. Auch bei der klinischen Symptomatik konnte Natalizumab punkten. Behinderungen durch die Erkrankung verschlechterten sich nur marginal. Natalizumab verfolgt ein völlig neues Therapieprinzip. Der rekombinante humanisierte Antikörper ist ein Wirkstoff aus der Gruppe von Arzneimitteln, die als SAM-Inhibitoren bezeichnet werden. SAM steht für selektives Adhäsionsmolekül. Zu dieser Molekülklasse zählt auch a4-Integrin, das Zielmolekül für Natalizumab. Der Antikörper hemmt spezifisch den Übertritt von Leukozyten ins Gewebe und bremst somit die lokale Entzündungsreaktion.

Schneider: »Doch bereits in den Startlöchern kam die Hiobsbotschaft.« Patienten mit Natalizumab bekamen überdurchschnittlich häufig eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML), also eine Entmarkung des Gehirns, verursacht durch das Polyomavirus. Die PML, die in ihrem klinischen Erscheinungsbild mit einem MS-Schub verwechselt werden kann, verzögerte zunächst die Zulassung bis Oktober 2006 und führte zu einer engen Indikationsstellung. Auch aufgrund der opportunistischen Infektionen unter der Therapie ist die Anwendung des humanisierten Antikörpers auf schwere MS-Fälle beschränkt, bei denen alle anderen Therapien versagt haben. Zudem darf Natalizumab nur von geschulten Ärzten in einzelnen Zentren eingesetzt werden.

Auffällig: Bei allen PML-Fällen kombinierte man Natalizumab mit anderen Therapeutika. Deshalb besteht jetzt bei Natalizumab-Gabe absolute Kontraindikation für jedwede Kombinationstherapie. Zudem bekam die Herstellerfirma die Auflage, eine Beobachtungsstudie mit 5000 Probanden zu initiieren. Des Weiteren gibt es in der Fachinformation Warnhinweise für den Behandler. »Ebenso sorgen die Einführung eines Patientenpasses und die genaue Aufklärung des Betroffenen für mehr Sicherheit«, sagte Schneider.

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