Cilostazol und Perflutren

<typohead type="3">Cilostazol und Perflutren

Von Brigitte M. Gensthaler und Kerstin A. Gräfe

Anfang des Jahres sind zwei neue Arzneistoffe auf den Markt gekommen. Cilostazol (Pletal^®) ist zugelassen zur Behandlung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit. Der Phosphodiesterase-III-Hemmer lindert die Beschwerden und verlängert die schmerzfreie Gehstrecke. Das Kontrastmittel Perflutren (Luminity^®) verbessert die Ultraschall-Bildgebung des Herzens.

Cilostazol

Mit Cilostazol (Pletal^® 100 mg Tabletten, Schwarz Pharma) steht eine weitere Option zur Behandlung der arteriellen Verschlusskrankheit zur Verfügung. Pletal ist zugelassen zur Verlängerung der maximalen und der schmerzfreien Gehstrecke bei Patienten mit Claudicatio intermittens (siehe Kasten), die keinen Ruheschmerz und keine Anzeichen von peripheren Gewebsnekrosen haben.

Die arterielle Verschlusskrankheit (AVK) entsteht durch Stenosen und Verschlüsse der Aorta und der die Extremitäten versorgenden Arterien. Diese sind überwiegend arteriosklerotisch bedingt. Nur bei 5 bis 10 Prozent der Patienten liegen entzündliche, genetisch bedingte und traumatische Gefäßerkrankungen vor. Es werden vier Stadien unterschieden.

Stadium I: Beschwerdefreiheit bei objektiv nachgewiesener arterieller Verschlusskrankheit

Stadium II: Claudicatio intermittens

Stadium III: Ruheschmerz

Stadium IV: Nekrose, Gangrän

Das Stadium II wird häufig in ein Stadium IIa (maximale Gehstrecke über 200 m) und ein Stadium IIb (maximale Gehstrecke 200 m) unterteilt. Klinisch relevanter ist eine Unterscheidung nach »Gehstrecke subjektiv zufriedenstellend, geringer Leidensdruck« und »Gehstrecke unbefriedigend, hoher Leidensdruck«.

(Nach den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Angiologie, 2001.)

Die empfohlene Dosis ist zweimal täglich 100 mg. Dabei sollten die Tabletten jeweils 30 Minuten vor oder zwei Stunden nach dem Frühstück und dem Abendessen eingenommen werden. Dann wird innerhalb von vier Tagen ein Steady-state erreicht. Der Arzneistoff wird hauptsächlich über Cytochrom P-450 CYP3A4 und in geringerem Ausmaß über CYP2C19 und CYP1A2 metabolisiert. Insofern ist er bei Patienten, die CYP3A4- oder CYP2C19-Inhibitoren wie Cimetidin, Diltiazem, Erythromycin, Ketoconazol, Lansoprazol, Omeprazol und HIV-1-Protease-Hemmstoffe einnehmen, kontraindiziert.

Von den zwei Hauptmetaboliten ist Dehydro-Cilostazol ein vier- bis siebenmal wirksamerer Blutplättchen-Aggregationshemmer als die Ausgangssubstanz, 4'-trans-Hydroxy-Cilostazol ist etwa nur einFünftel so wirksam. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 10,5 Stunden, wobei die Ausscheidung der Ausgangssubstanz und der Metabolite überwiegend über den Urin (74 Prozent) erfolgt.

Cilostazol ist ein Hemmer der Phosphodiesterase (PDE) mit hoher Spezifität für den Subtyp III. Die Hemmung der PDE führt zu einer Erhöhung von cyclo-AMP, was unter anderem mit der Inhibition der Plättchenfunktion sowie vasodilatierenden und antithrombotischen Effekten einhergeht. Des Weiteren wurde an glatten Muskelzellen eine Hemmung der Proliferation und Migration beschrieben. Am Herzen induziert Cilostazol eine positiv inotrope Wirkung.

Während der Behandlung sollten die Patienten dem Arzt über jeden Vorfall einer Blutung oder Neigung zu Hämatomen berichten. Im Fall einer Netzhautblutung ist die Einnahme zu beenden.

Bei Patienten, die Cilostazol und Aspirin^® einnahmen, gab es keinen additiven oder synergistischen Effekt auf die Thrombozytenaggregation im Vergleich zur alleinigen Gabe von ASS. Dabei sollte die Tagesdosis 80 mg ASS nicht überschreiten.

Ob die gleichzeitige Behandlung mit Cilostazol und Clopidogrel einen additiven Effekt auf die Blutungszeiten hat, konnte nicht festgestellt werden. Dennoch sollte eine regelmäßige Überwachung der Blutungszeit erwogen werden.

In einer klinischen Einzeldosis-Studie konnte keine Hemmung des Metabolismus von Warfarin oder ein Effekt auf die Gerinnungsparameter beobachtet werden. Dennoch ist Vorsicht angeraten.

Wirksamkeit und Sicherheit der neuen Substanz wurden in acht placebokontrollierten Studien mit insgesamt 1374 Patienten untersucht. Zur Beurteilung der Bewegungsfähigkeit wurden als primäre Endpunkte die Änderung der maximalen Gehstrecke (Absolute Claudicatio Distance, ACD) sowie die der schmerzfreien Gehstrecke (Initial Claudicatio Distance, ICD) auf dem Laufband definiert. Nach 24 Wochen Behandlung erreichten die Patienten eine Zunahme der maximalen Gehstrecke zwischen 42,6 und 76,2 m, während die Steigerungen bei der schmerzfreien Gehstrecke von 44,0 bis 102,5 m reichten. Eine gepoolte Analyse der acht Studien zeigte, dass  die maximale Gehstrecke unter Cilostazol, verglichen mit Placebo, signifikant um etwa 20 Prozent zunahm.

Häufigste Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (bei über 30 Prozent), Diarrhö und Stuhlveränderungen (jeweils bei über 15 Prozent).

Perflutren

Ein neues Kontrastmittel soll die Ultraschall-Bildgebung des Herzens verbessern: Luminity^® ist eine Lösung zur intravenösen Applikation, die nach Aktivierung kleine Bläschen (Mikrosphären) aus Perflutrengas in einer Phospholipidhülle enthält (Bristol Myers Squibb Medical Imaging).

Das Diagnostikum, das pro ml Lösung etwa 150 µl Perflutrengas enthält, wird bei der Echokardiographie des Herzens eingesetzt, um ein klareres Bild der Herzkammern, vor allem des linken Ventrikels, zu erhalten. Es ist indiziert bei Patienten mit vermuteter oder gesicherter koronarer Herzkrankheit, wenn das ohne Kontrastmittel erhaltene Ultraschallbild nicht genügend aussagekräftig (suboptimal) ist.

Das Arzneimittel, das im Kühlschrank zu lagern ist, enthält das Gas Perflutren und eine Lösung aus fetthaltigen Substanzen wie Phospholipiden. Unmittelbar vor der Anwendung wird es in einem mechanischen Schüttler (Vialmix) aktiviert; dabei entsteht eine milchig-weiße Dispersion aus lipidumhüllten Mikrophären, die das Gas enthalten. Die Bläschen mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 1,1 bis 2,5 µm sind klein und stabil genug, um nach intravenöser Bolusinjektion oder Infusion (je nach dem gewählten technischen Ultraschallverfahren) mit dem venösen Blut zum Herzen zu wandern. Dadurch entstehen während der Echokardiographie bessere Kontraste zwischen den Bereichen, in denen sich die Gasbläschen befinden (zum Beispiel den Herzkammern), und dem umgebenden Gewebe. Dies beruht darauf, dass die Ultraschalleigenschaften des Arzneimittels sehr verschieden von denen des Weichteilgewebes (Fett, Muskeln) sind und ein starkes Echosignal erzeugen.

Das Gas selbst wird rasch über die Lungen eliminiert. In Studien war Perflutren bei den meisten Patienten nach wenigen Minuten nicht mehr in Blut und Atem nachweisbar; dies galt auch für COPD-Patienten. Die Phospholipide verteilen sich im endogenen Fettpool des Körpers.

In fünf Studien mit rund 400 Patienten konnte die Darstellung des linken Herzventrikels durch Luminity im Vergleich zur Aufnahme ohne Kontrastmittel oder nach Placebogabe deutlich verbessert werden. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Gesichtsrötung (Flush) und Rückenschmerzen. Das Diagnostikum wurde im September EU-weit zugelassen und steht seit 1. Januar auch in Deutschland zur Verfügung. Es wird nur an krankenhausversorgende Apotheken geliefert.

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