Posaconazol für invasive Mykosen

<typohead type="3">Posaconazol für invasive Mykosen

von Hartmut Morck, Eschborn

Das neue Antimykotikum Posaconazol ist als Oralsuspension verfügbar und zur Behandlung invasiver Mykosen bei Erwachsenen zugelassen, die gegenüber anderen Antimykotika therapieresistent sind oder diese nicht vertragen.

Lebensbedrohliche invasive Mykosen werden immer häufiger. Bedingt ist dies vor allem dadurch, dass es infolge von HIV-Infektionen und Immunsuppression nach Transplantationen oder Chemo- und Strahlentherapie immer mehr immungeschwächte Patienten gibt. Bislang erhielten Betroffene vor allem Amphothericin B, Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol oder Capsofungin. Mussten diese Medikamente wegen Therapieresistenz oder Unverträglichkeit abgesetzt werden, war die Prognose für die Patienten schlecht. Das neue Triazolderivat Posaconazol (Noxafil^® Suspension, Essex Pharma GmbH) verbessert nun die Überlebenschancen solcher Patienten. Es ist zugelassen zur peroralen Behandlung invasiver Mykosen wie Aspergillosen, Fusariosen, Chromoblastomykosen und Myzetomen sowie Kokzidioidomykosen, die gegenüber Amphotericin B, Itraconazol oder Fluconazol therapieresistent sind oder nicht vertragen wird.

Wie andere Triazole hemmt Posaconazol die Lanosterol-14α-Demethylase (CYP 51), die einen wesentlichen Schritt der Ergosterolsynthese katalysiert und damit den Membranaufbau der Pilze schädigt. In vitro zeigte sich der neue Arzneistoff wirksam gegen Aspergillen, Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi und Fusarien.

Das neue Antimykotikum wird zweimal täglich in einer Dosis von 400 mg (10 ml) eingenommen. Maximale Plasmaspiegel werden nach etwa fünf Stunden erreicht. Zusammen mit fettreicher Nahrung kann die Resorption um den Faktor 2,6 bis 4 gesteigert werden. Deshalb wird die Einnahme mit einer Mahlzeit oder mit 240 ml Nahrungsergänzungsmittel empfohlen. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt im Durchschnitt 35 Stunden (20 bis 66 Stunden).

Posaconazol wird über die UDP-Glucuronidierung metabolisiert und ist in vitro ein Substrat für den Efflux-Transporter P-Glycoprotein. Daher können Inhibitoren wie Verapamil, Ciclosporin, Guinidin, Clarithromycin, Erythromycin oder Induktoren dieser Eliminationswege wie Rifampicin, Rifabutin, Phenytoin die Plasmakonzentration von Posaconazol erhöhen beziehungsweise vermindern. Auch die gleichzeitige Anwendung mit H₂-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpenhemmern ist zu vermeiden.

Zudem ist Posaconazol ein CYP3A4-Inhibitor. Insofern ist die gleichzeitige Gabe der CYP3A4-Substrate Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin und Chinidin sowie von Mutterkornalkaloiden und HMG-CoA-Reduktasehemmern kontraindiziert. Bei Benzodiazepinen oder Calciumantagonisten, die über CYP3A4 metabolisiert werden (zum Beispiel Midazolam, Triazolam, Alprazolam beziehungsweise Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Nisoldipin), ist eine Dosisanpassung in Betracht zu ziehen. Während der gleichzeitigen Anwendung und beim Absetzen der Therapie mit Posaconazol sollten die Spiegel von Ciclosporin, Tacrolimus und Sirolimus im Blut kontrolliert und gegebenenfalls angepasst werden. Die gleichzeitige Anwendung mit Rifabutin und Vinca-Alkaloiden ist zu vermeiden. Posaconazol kann die Plasmakonzentration von Digoxin erhöhen.

Wie bei allen neuen Arzneistoffen sind Schwangerschaft und Stillzeit Kontraindikationen. In Tierexperimenten konnte allerdings eine Reproduktionstoxizität gezeigt werden.

In einer offenen nicht randomisierten Phase-III-Studie wurde die Wirksamkeit an 330 therapieresistenten oder therapierefraktären Patienten gegenüber einer externen Kontrollgruppe mit 279 Patienten untersucht. Die Verum-Gruppe erhielt täglich zweimal 400 mg Posaconazol. Primärer Endpunkt war die komplette oder partielle Remission. Patienten mit invasiver Aspergillose wiesen unter Posaconazol eine wesentlich höhere Ansprechrate auf (42 gegenüber 26 Prozent). Die mittlere Überlebenszeit in der Posaconazol-Gruppe lag bei 164 Tagen, in der Kontrollgruppe bei 71 Tagen. Auch bei den anderen Pilzspecies zeigte das neue Antimykotikum gegenüber der Kontrolle signifikant höhere Wirksamkeit. Häufigste Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (8 Prozent) und Übelkeit (6 Prozent).

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