Entzündungen als möglicher Auslöser |
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10.01.2018 09:26 Uhr |
Von Christina Hohmann-Jeddi, Mannheim / Die Depression ist vermutlich kein einheitliches Krankheitsbild, sondern eine Sammlung verschiedener Erkrankungen mit ähnlichen Symptomen. Einem Teil davon könnten Entzündungen zugrunde liegen, wie neue Forschungserkenntnisse zeigen. Diese Depressionen lassen sich möglicherweise antiinflammatorisch behandeln.
»Zwischen dem Immunsystem und dem zentralen Nervensystem (ZNS) gibt es eine ausgeprägte Interaktion«, berichtete Professor Dr. Harald Engler von der Universität Duisburg-Essen auf dem Schmerzkongress in Mannheim. Die Kommunikation zwischen dem Immunsystem und dem ZNS laufe in beide Richtungen. Deutlich werde das zum Beispiel bei akuten Entzündungen in der Peripherie. Dabei werden Zytokine freigesetzt, die die Immunantwort regulieren. »Sie haben aber auch einen Effekt auf das ZNS und können das Verhalten ändern«, so Engler.
Sickness Behavior
Einen solchen Effekt kenne man schon aus der Kindheit: das sogenannte Krankheitsverhalten (englisch Sickness Behavior). Darunter versteht man mehrere Verhaltensänderungen, die bei Infektionserkrankungen begleitend auftreten, nämlich Appetitlosigkeit, Fatigue, Anhedonie, depressive Verstimmung, Angst, sozialer Rückzug und gesteigertes Schmerzempfinden.
»Die Erklärung für diese Verhaltensänderungen bei Infekten ist eigentlich banal«, sagte Engler. Sie sollen dem Organismus dabei helfen, Energie zu sparen, die er für die Pathogenabwehr benötigt. Da das Sickness Behavior einer Depression ähnelt, gibt es schon seit Jahren die Hypothese, dass es sich bei einer Depression um eine fehlgeleitete Form davon handeln könne. Dafür spreche dem Referenten zufolge zum Beispiel, dass Patienten mit chronisch-entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis, Psoriasis oder chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen ein erhöhtes Risiko für depressive Verstimmungen und Depressionen haben und dass sich bei diesen die Stimmung durch Gabe von antiinflammatorischen Arzneimitteln auch wieder verbessert.
Ein weiterer Hinweis ist, dass ein Teil der Patienten mit Depression erhöhte Entzündungsmarker wie C-reaktives Protein (CRP), Tumornekrosefaktor (TNF), Interleukin (IL)-1 und IL-6 aufweisen. Etwa ein Drittel der Depressiven zeigt erhöhte Werte. Ebenfalls ein Beleg für die Hypothese sei, dass eine experimentell induzierte Entzündung eine Verhaltensänderung auslöst, berichtete Engler.
Ein bekanntes Modell hierfür ist die Gabe von Lipopolysacchariden, Verbindungen, die beim Zerfall von Bakterien entstehen. Diese Endotoxine aktivieren im Organismus verschiedene Rezeptoren wie CD4 und TLR4 und führen über Stunden nach Verabreichung zu einer Freisetzung von Zytokinen. In diesem Zeitraum treten unter anderem depressive Verstimmung, Angst, Anhedonie und Hyperalgesie auf. Vergleichbares ist auch bei der Therapie mit proinflammatorischen Arzneimitteln wie Interferon-α zu beobachten. Ein erheblicher Teil der Patienten, die mit dieser Substanz gegen Hepatitis C behandelt werden, entwickelt depressive Symptome.
IL-6 spielt Schlüsselrolle
Eine wichtige Rolle bei der Verhaltensänderung spielen die Zytokine. Zwischen deren Konzentration und dem Auftreten von Dysthymie besteht ein hochsignifikanter Zusammenhang. Besonders stark gilt das für IL-6. Doch wie gelangt das Entzündungssignal ins ZNS? Zum einen können Zytokine über Diffusion in bestimmte Bereiche des Gehirns gelangen, zum anderen gibt es auch selektive Transporter für sie. »Schneller und effizienter ist aber die Aktivierung des Vagusnervs in der Peripherie«, sagte Engler. Dieser übermittelt dann entsprechende Signale ans ZNS.
Auf die verschiedenen Signale reagieren im Gehirn vor allem Bereiche um die Ventrikel im Hirnstamm und Strukturen des limbischen Systems wie die Amygdala. Letztere ist das wichtigste Projektionsareal für afferente Entzündungssignale, sagte der Experte. Die Amygdala spielt eine wichtige Rolle bei der emotionalen Bewertung und Wiedererkennung von Situationen, eine Fehlfunktion wird unter anderem mit der Entstehung von Depressionen in Zusammenhang gebracht. Als Reaktion auf die Entzündungssignale wird die Mikroglia aktiviert, das Immunsystem des Gehirns, wobei vermehrt Zytokine wie IL-1b, IL-6 und TNF gebildet werden. »Somit kommt es zu einer zentralnervösen Entzündung.«
Die Abfolge stellt man sich bislang wie folgt vor: Eine Infektion führt zu einem Anstieg der peripheren Zytokin-Level, dies aktiviert das Immunsystem im Gehirn ebenfalls zur Bildung von Zytokinen (vor allem IL-6), was zu einer Veränderung der neuronalen Funktionen und somit zu Sickness Behavior führt. Wird dieses Verhalten nach Abklingen der Infektion nicht korrekt beendet, kann eine Depression entstehen. »Wie dies passiert, ist bislang noch unklar«, so der Verhaltensimmunbiologe. Vermutlich handelt es sich um ein Zusammenspiel aus Umweltfaktoren und genetischer Prädisposition.
Keine homogene Krankheit
»Es entsteht mehr und mehr das Bild, dass die Depression kein homogenes Krankheitsbild ist«, so Engler. Es handle sich vielmehr um eine Reihe von unterschiedlichen Erkrankungen mit sehr ähnlichen Symptomen, aber verschiedenen Pathomechanismen.
Zumindest bei einem Teil der depressiven Patienten liegt vermutlich eine Entzündung der Depression zugrunde. Entsprechend könnte bei dieser Subgruppe eine antiinflammatorische Therapie hilfreich sein. Diese These wurde bereits in einer Reihe klinischer Studien getestet. Einen Überblick gibt der Review-Artikel von Forschern um Ole Köhler von der Aarhus Universität in Dänemark im Fachjournal »Current Neuropharmacology« (2016, DOI: 10.2174/1570159X14666151208113700).
Unter anderem wurden nicht steroidale Antirheumatika bei Depression getestet. Zum selektiven COX-2-Inhibitor Celecoxib liegen mehrere Studien vor, in denen die Substanz als Add-on zu einem Antidepressivum mit der Gabe des Antidepressivums plus Placebo verglichen wurde. In allen Studien verbesserte Celecoxib die antidepressive Wirkung. Dabei sagte ein hoher IL-6-Wert vor der Therapie ein gutes Ansprechen auf Celecoxib als Add-on voraus. Auch als Monotherapie wurde der Wirkstoff untersucht, wobei allerdings nur eine von zwei Untersuchungen einen antidepressiven Effekt belegte. Auch für nicht selektive COX-Inhibitoren als Monotherapie ist die Datenlage heterogen. Als Add-on wurde nur Acetylsalicylsäure in einer unverblindeten Studie getestet, in der es die Ansprechrate auf selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer verbesserte.
Stärker antiinflammatorisch wirken Zytokin-Inhibitoren wie TNF-Blocker. In drei Studien konnte die Monotherapie mit einer solchen Substanz bei Psoriasis-Patienten die depressiven Symptome mildern. Speziell bei Depressiven wurden TNF-Blocker aber nicht so häufig getestet. In der einzigen Studie mit therapierefraktären depressiven Patienten brachte eine Infliximab-Monotherapie über zwölf Wochen keine Effekte, außer bei Patienten mit hohen CRP-Werten.
Da IL-6 eine zentrale Rolle in der Pathogenese zu spielen scheint, werden nun auch die IL-6-Hemmer Tocilizumab und Sarilumab auf ihre antidepressive Wirkung hin getestet. Derzeit laufen sowohl eine Phase-II-Studie mit Tocilizumab als auch Studien mit dem noch nicht zugelassenen Anti-IL-6-Antikörper Sirukumab bei Patienten mit therapierefraktärer schwerer Depression. Experten setzen auf diesen Ansatz große Hoffnungen.
Ketamin wirkt rasch
Zuletzt gab es immer wieder Berichte über positive Effekte des Narkotikums Ketamin bei Depressionen. Auch Ketamin scheint das Immunsystem zu beeinflussen: Es gilt als Regulator der akuten Inflammation und von stressinduzierten Immunstörungen, berichten Forscher im Fachjournal »CNS Neuroscience & Therapeutics« (2013, DOI: 10.1111/cns.12104). Die rasch einsetzende gute Wirkung, die Ketamin neuen Studien zufolge bei schweren Depressionen erzielen kann, beruht daher möglicherweise auf seiner antientzündlichen Wirkkomponente. /
