Maralixibat|Livmarli^®|29|2023

Livmarli ist zugelassen zur Behandlung von Patienten ab zwei Monaten mit Alagille-Syndrom (ALGS) und cholestatischem Juckreiz.

Livmarli ist außerdem zugelassen zur Behandlung der progressiven familiären intrahepatischen Cholestase (PFIC) bei Patienten ab drei Monaten.

Nach oraler Einnahme wird Maralixibat nahezu nicht resorbiert. Es hemmt im distalen Ileum lokal den Gallensäuretransporter IBAT (Ileal Bile Acid Transporter), über den normalerweise ein Großteil der Galle rückresorbiert wird. In der Folge werden Gallensäuren vermehrt mit den Fäzes ausgeschieden und ihre Konzentration im Serum sinkt.

Die empfohlene Zieldosis zur Behandlung der ALGS beträgt 380 µg Maralixibat pro kg Körpergewicht (KG) einmal täglich. Die Anfangsdosis von einmal täglich 190 µg/kg KG sollte nach einer Woche auf die Zieldosis erhöht werden. Bei schlechter Verträglichkeit kann die Dosis erneut halbiert oder die Behandlung unterbrochen werden. Für Patienten über 70 kg beträgt die maximale Tagesdosis 28,5 mg (3 ml Lösung). Jeder Packung Livmarli liegen drei Applikationsspritzen (0,5 ml, 1 ml, 3 ml) bei, sodass auch die Dosierung von kleinen Volumina bei Säuglingen korrekt möglich ist.

Die Anfangsdosis zur Behandlung der PFIC beträgt einmal täglich 285 μg/kg KG. Die Dosis kann nach ein bis Wochen auf zweimal täglich (morgens und abends) 285 μg/kg erhöht werden. Falls klinisch angezeigt, kann die Dosis nach ein bis zwei Wochen je nach Verträglichkeit auf zweimal täglich 570 μg/kg KG gesteigert werden. Bei schlechter Verträglichkeit sollte eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Behandlung erwogen werden. Je nach Verträglichkeit kann eine erneute Dosiseskalation versucht werden. Das maximale Tagesdosisvolumen für Patienten über 50 kg beträgt 6 ml (57 mg).

Die Einnahme sollte am Morgen bis zu 30 Minuten vor dem oder zum Frühstück erfolgen. Die Lösung sollte dabei nicht in die Nahrung oder ein Getränk eingemischt werden, da dies nicht untersucht wurde. Eine vergessene Dosis sollte innerhalb von zwölf Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt nachgeholt werden; danach sollte sie ausgelassen und die Einnahme zum nächsten geplanten Zeitpunkt fortgesetzt werden.

Gallensäuren sind wichtig für die Resorption von fettlöslichen Vitaminen. Vor und während der Therapie mit Maralixibat sollten daher die Konzentrationen der fettlöslichen Vitamine A, D und E sowie der INR-Wert überwacht werden. Ebenfalls regelmäßig kontrolliert werden sollte die Leberfunktion.

Maralixibat hemmt den organischen Anionentransporter OATP2B1, weshalb die Aufnahme von Substraten dieses Transportproteins beeinträchtigt sein kann. Gegebenenfalls sollte die Wirkung von OATP2B1-Substraten überwacht werden. Zu diesen gehören zum Beispiel Fluvastatin oder Rosuvastatin.

Die gleichzeitige Anwendung von Substraten des Cytochroms CYP3A4 und Maralixibat sollte mit Vorsicht erfolgen, da Maralixibat CYP3A4 hemmt und so die Plasmakonzentrationen der entsprechenden Substrate ansteigen können. Zu diesen gehören zum Beispiel Midazolam und Simvastatin.

Die häufigsten Nebenwirkungen in Studien zu Maralixibat waren Durchfall (36 Prozent der Behandelten) und Bauchschmerzen (29,1 Prozent). Bei Durchfall sind die Patienten auf eine mögliche Dehydratation zu überwachen und entsprechend zu behandeln.

Livmarli ist kontraindiziert bei Patienten mit PFIC und stark eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion, da bei ihnen ein  potenziellen Toxizitätsrisiko aufgrund des sonstigen Bestandteils Propylenglycol besteht.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Wirksamkeit und Sicherheit von Maralixibat wurden in einer 48-wöchigen Studie mit 31 pädiatrischen ALGS-Patienten mit Cholestase und Pruritus gezeigt. Die Teilnehmer waren zwischen einem und 15 Jahre alt (median fünf Jahre) und die Mehrheit von ihnen (90,3 Prozent) erhielt wenigstens ein Arzneimittel gegen Juckreiz (74,2 Prozent Rifampicin und 80,6 Prozent Ursodesoxycholsäure). Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel während der Studie war erlaubt.

Die Studie hatte eine 18-wöchige offene Run-In-Phase, während der alle Probanden mit Maralixibat behandelt wurden (zunächst Dosiseskalation über fünf Wochen, dann 380 µg/kg KG täglich). An der anschließenden vierwöchigen, doppelblinden, randomisierten Absetzphase nahmen noch 29 Patienten teil. Sie erhielten in dieser Phase entweder weiter Maralixibat (13 Patienten) oder Placebo (16 Patienten). Während der letzten Phase der Studie, einer offenen Verlängerung, erhielten wieder alle Teilnehmer Maralixibat.

Zu Beginn der Studie betrug die Konzentration der Serum-Gallensäure (sBA) im Mittel 280 µmol/l. Dieser Wert war bei den Patienten, die durchgehend Maralixibat erhielten, um 88 beziehungsweise 96 µmol/l in Woche 18 beziehungsweise Woche 48 gesunken. In der Placebogruppe gab es in der Absetzphase einen im Vergleich zur Verumgruppe signifikanten Wiederanstieg der sBA; wurde die Behandlung mit Maralixibat wieder aufgenommen, sanken die sBA auf die zuvor unter Maralixibat gemessenen Werte.

Der Schweregrad des Juckreizes wurde anhand des Itch Reported Outcome Observer (ItchRO[Obs]) von den Betreuungspersonen der Patienten beurteilt. Auf dieser Skala bedeutet 0 kein Juckreiz und 4 sehr starker Juckreiz; als klinisch bedeutsame gelten Veränderungen von ≥ 1,0 Punkten. Zu Baseline betrug der mittlere ItchRO(Obs)-Score 2,9. Unter Maralixibat zeigte sich eine Reduktion um 1,7 beziehungsweise 1,6 Punkte in Woche 18 beziehungsweise Woche 48. Erwartungsgemäß blieb die Juckreiz-Reduktion in der Absetzphase bei Patienten, die weiter mit Maralixibat behandelt wurden, bestehen, während der Score in der Placebogruppe wieder auf die Baseline-Werte anstieg. Wurden die Patienten der Placebogruppe anschließend wieder mit Maralixibat behandelt, besserte sich auch der Juckreiz wieder.

Das Alagille-Syndrom (ALGS) ist eine nach dem Erstbeschreiber, dem französischen Kinderarzt Daniel Alagille (1925 bis 2005), benannte genetische Erkrankung, an der etwa eines von 70.000 bis 100.000 Neugeborenen leidet. Infolge von bestimmten Mutationen in den Genen JAG1 oder NOTCH2 sind einzelne Differenzierungsproteine defekt und es kommt zu Fehlbildungen von Organen wie Herz, Niere oder Augen. In der Leber sind bei Patienten mit ALGS meist die Gallengänge verkümmert, sodass sich die Gallenflüssigkeit zurückstaut (Cholestase). Dies kann starken Juckreiz verursachen.

Bei der Lagerung von Livmarli sind keine besonderen Temperaturbedingungen zu berücksichtigen. Die Flasche muss jedoch in der Originalverpackung aufbewahrt werden, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach Anbruch der Flasche muss Livmarli bei Temperaturen nicht über 30 °C aufbewahrt und innerhalb von 130 Tagen verwendet werden. Etwaige Reste sind danach zu verwerfen.

Livmarli ist verschreibungspflichtig.

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

maralixibat.wrl

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR)

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Nutzenbewertung des G-BA vom 17.04.2023

Nutzenbewertung des G-BA vom 01.11.2024 (Neues Anwendungsgebiet: Progressive familiäre intrahepatische Cholestase (PFIC) bei Personen ab dem Alter von 3 Monaten)

Während der Schwangerschaft soll die Anwendung von Maralixibat vorsichtshalber vermieden werden. In der Stillzeit sollte eine Anwendung wegen des Propylenglycol-Gehaltes ebenfalls vermieden werden.

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