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ARZNEISTOFFE

Linaclotid|Constella®|56|2013

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STOFFGRUPPE
56 Laxantia
WIRKSTOFF
Linaclotid
FERTIGARZNEIMITTEL
Constella®
HERSTELLER

Almirall

MARKTEINFÜHRUNG (D)
05/2013
DARREICHUNGSFORM

nicht mehr auf dem deutschen Markt

Indikationen

Constella ist zur Behandlung von Erwachsenen mit mittelschwerem bis schwerem Reizdarmsyndrom mit Obstipation (RDS-O) zugelassen.

Wirkmechanismus

Linaclotid ist ein aus 14 Aminosäuren bestehendes Peptid. Es ist der erste Vertreter der selektiven Guanylatcyclase-C-(GC-C-)Rezeptor-Agonisten. Linaclotid sowie sein aktiver Metabolit binden im Darm gezielt an die GC-C-Rezeptoren und induzieren so intra- und extrazellulär die Produktion von cyclischem GMP. Intrazelluläres cGMP führt über eine Aktivierung des Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulators (CFTR) zu einer verstärkten Sekretion von Chlorid und Bicarbonat in das Darmlumen. In der Folge wird die Darmpassage beschleunigt und der Obstipation entgegengewirkt. Präklinische Daten zeigen zudem, dass extrazelluläres cGMP die Schmerzfaseraktivität senkt. Darauf führt der Hersteller die beobachtete Senkung der viszeralen Schmerzen zurück. Der duale Wirkmechanismus richtet sich also gegen die beiden Kardinalsymptome des RDS-O: Obstipation und Schmerz.

Anwendungsweise und -hinweise

Die empfohlene Dosis ist einmal täglich eine Kapsel à 290 µg Linaclotid. Sie sollte mindestens eine halbe Stunde vor einer Mahlzeit geschluckt werden. Die Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, dass eine Diarrhö auftreten kann. Sollte diese schwer oder anhaltend sein, muss ein Arzt aufgesucht und Constallla eventuell abgesetzt werden.

Wichtige Wechselwirkungen

Linaclotid ist nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosen kaum im Plasma nachweisbar. Die gleichzeitige Behandlung mit Protonenpumpen-Hemmern, Laxanzien oder NSAID kann das Diarrhö-Risiko erhöhen. Bei schwerer oder anhaltender Diarrhö kann die Resorption von anderen oral angewendeten Arzneimitteln beeinträchtigt werden. Ebenfalls Vorsicht ist geboten bei Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite, die im Darm resorbiert werden, da ihre Wirksamkeit herabgesetzt sein kann. Frauen, die mit der Pille verhüten, sollten zusätzlich andere Verhütungsmethoden nutzen.

Nebenwirkungen

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in Studien zu Linaclotid waren leichte (43 Prozent) und moderate (47 Prozent) Diarrhöen. Schwerwiegende Diarrhöen wurden bei 2 Prozent beobachtet. Bei 5 Prozent führte diese Nebenwirkung zum Therapieabbruch. Nach dem Absetzen von Linaclotid treten die Beschwerden des RDS-O erneut auf. Es kam in den Studien aber nicht zu einem »Rebound« mit einer Verschlechterung gegenüber dem Ausgangszustand. Daneben traten Bauchschmerzen, Blähbauch, Blähungen, Schwindelgefühle und virale Gastroenteritis auf.

Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Linaclotid ist geboten bei älteren Patienten und bei Menschen, die eine Neigung zu Störungen des Wasser- oder Elektrolythaushaltes aufweisen. Nicht angewendet werden darf der Arzneistoff bei Patienten mit bekannter oder vermuteter mechanischer gastrointestinaler Obstruktion. Nicht empfohlen wird die Anwendung bei Morbus-Crohn- und Colitis-Ulcerosa-Patienten.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

Studien

Die Zulassung von Constella beruht auf zwei randomisierten doppelblinden placebokontrollierten Phase-III-Studien an jeweils 800 erwachsenen RDS-O-Patienten. Linaclotid wurde in einer Dosierung von täglich einmal 290 µg über 26 beziehungsweise 12+4 Wochen eingenommen. Kombinierter primärer Endpunkt war die Ansprechrate nach zwölf Wochen bezogen auf den Grad der Verbesserung der RDS-Symptome und bezogen auf die Besserung der abdominellen Schmerzen/Beschwerden. Als RDS-Symptom-Responder galt ein Patient, wenn er mindestens über die Hälfte der Behandlungszeit eine deutliche Verbesserung verspürte. Um als »Schmerz-Responder« zu gelten, musste der Patient über mindestens die Hälfte der Behandlungszeit eine Schmerzverbesserung um mindestens 30 Prozent verspüren. In beiden Studien war Linaclotid Placebo signifikant überlegen. Nach zwölf Wochen waren in Studie 1 in der Linaclotid-Gruppe 39 Prozent RDS-Symptom-Responder, verglichen mit 17 Prozent unter Placebo. Hinsichtlich der abdominellen Schmerzen waren in der Verumgruppe 54 Prozent Responder. Unter Placebo war dies bei 39 Prozent der Fall. Studie 2 zeigte ein ähnliches Ergebnis: 37 Prozent der mit Linaclotid behandelten Patienten waren RDS-Responder (Placebo 19 Prozent) und 55 Prozent »Schmerz-Responder« (Placebo 42 Prozent).

 

Insgesamt besserten sich Bauchschmerzen und Stuhlkonsistenz; die spontane Stuhlfrequenz stieg an. Die Wirkung wurde nach einer Woche erreicht und hielt über die gesamte Behandlungsperiode an. Auch die Lebensqualität, ermittelt anhand eines standardisierten Fragebogens, stieg signifikant an.

Hintergrundinfos

Das RDS-O ist ein Subtyp des Reizdarmsyndroms, einer organischen Erkrankung des Magen-Darm-Trakts. Typisch sind Bauchschmerzen, Blähungen und Stuhlunregelmäßigkeiten. Die Beschwerden sind oft so stark, dass die Lebensqualität deutlich beeinträchtigt ist. Eine Standardtherapie gibt es derzeit nicht.

Besonderheiten

Constella ist bei Temperaturen unter 30 °C zu lagern. Um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen, ist die Flasche stets gut verschlossen zu halten. Das darin enthaltene Trockenmittel sollte in der Flasche verbleiben. Nach dem Öffnen der Flasche sind die Kapseln noch 18 Wochen verwendbar.

Constella ist verschreibungspflichtig.

Weitere Hinweise

Aufgrund geringer Erfahrungen mit Linaclotid während der Schwangerschaft und Stillzeit wird eine Anwendung während dieser Zeit nicht empfohlen. Theoretische Überlegungen gehen jedoch von einer geringen Gefährdung aus, da Linaclotid allenfalls in geringen Mengen absorbiert wird.

Packshot

Letzte Aktualisierung: 24.08.2016

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