 |  | Brigitte M. Gensthaler |
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06.10.2020 07:00 Uhr |
Die Zulassung stützt sich auf die Ergebnisse der Phase-III-Studie SOLAR-1, die 2019 im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde . Die Kombination aus Alpelisib und Fulvestrant konnte das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zur Fulvestrant-Monotherapie signifikant verlängern. Praktisch alle Patienten hatten zuvor eine endokrine Therapie bekommen, meist Letrozol oder Anastrozol.
In die Studie wurden 571 postmenopausale Frauen und ein Mann mit metastasiertem, HR-positiven/HER2-negativen Mammakarzinom aufgenommen, bei denen die Erkrankung trotz Aromatasehemmer (mit oder ohne CDK4/6-Hemmer) progredient oder rezidiviert war. Darunter waren 341 Patienten mit einer oder mehreren Mutationen im PIK3CA-Gen. Die Patienten erhielten randomisiert Alpelisib oder Placebo, jeweils kombiniert mit Fulvestrant. Primärer Endpunkt war das PFS der Patienten mit den Mutationen; wichtigster sekundärer Endpunkt war ihr Gesamtüberleben (OS). Weitere sekundäre Endpunkte waren PFS und OS bei Patienten ohne PIK3CA-Mutation.
Das mediane PFS war bei Patienten mit PIK3CA-Mutationen unter Alpelisib plus Fulvestrant signifikant länger als unter Placebo plus Fulvestrant (11,0 versus 5,7 Monate). Das Risiko für Krankheitsprogression oder Tod war geschätzt um 35 Prozent verringert. Das OS lag bei 40,6 versus 31,2 Monaten. Dagegen hatten Patienten ohne Mutationen im PIK3CA-Gen kein längeres PFS.
Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 in der Alpelisib-Gruppe waren Hyperglykämie (36,6 versus 0,7 Prozent unter Placebo) und Hautausschlag (9,9 versus 0,3 Prozent). 6,7 Prozent der Patienten in der Kombi-Gruppe erlitten Durchfall vom Grad 3. Insgesamt brach jeder vierte Patient die neue Therapie aufgrund von Nebenwirkungen vorzeitig ab, am häufigsten wegen Hyperglykämie, Hautausschlag, Diarrhö und starker Müdigkeit.
Insgesamt ist die Liste der Nebenwirkungen unter Alpelisib sehr lang. Die häufigsten Nebenwirkungen, die mehr als jede fünfte Patient erlitt, waren Hyperglykämie (79,2 Prozent), erhöhtes Kreatinin (67,6 Prozent) und Diarrhö (59,5 Prozent). Ebenfalls häufig waren erhöhte Leberwerte, Hautausschlag, Lymphozytopenie, Übelkeit, Erbrechen, Gewichts- und Appetitverlust, Anämie, Ermüdung, Stomatitis, Hypokalzämie und andere.
Da der PI3K/AKT-Signalweg auch für die Glucosehomöostase verantwortlich ist, sind Hyperglykämien eine erwartete Nebenwirkung der PI3K-Hemmung. Auf das Hyperglykämie-Management weist ein Leitfaden für Ärzte hin, der mit dem Blaue-Hand-Logo gekennzeichnet ist.
Regelmäßige Blutzuckerkontrollen sind unter der Therapie mit Alpelisib Pflicht, denn dessen Wirkemchanismus kann rasch zu Hyperglykämien führen. / Foto: Fotolia/M.Drr & M.Frommherz
Die Fachinformation enthält spezielle Hinweise zum Umgang mit besonderen Nebenwirkungen wie Hautreaktionen und Hyperglykämie. Eine prophylaktische Gabe von oralen Antihistaminika kann erwogen und bei ersten Hautsymptomen sollte eine lokale Corticoid-Therapie eingeleitet werden. Da es nach Therapiebeginn rasch zur Hyperglykämie kommen kann, sollten die Patienten gut aufgeklärt und zu Lebensstiländerungen motiviert werden und den Nüchternblutzucker engmaschig kontrollieren. Eine antidiabetische Therapie muss gegebenenfalls intensiviert werden. Weitere Warnhinweise in der Fachinformation beziehen sich auf Durchfall, Pneumonitis und Kiefer-Osteonekrose.
Bei den Wechselwirkungen ist zu beachten, dass BCRP-Hemmer wie Pantoprazol und Lapatinib die Alpelisib-Konzentration im Blut erhöhen können. Bei gleichzeitiger Gabe wird eine Überwachung auf Toxizitäten empfohlen. Untersucht wurde auch der Einfluss von Magensäure-hemmenden Arzneistoffen wie Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptor-Antagonisten und Antazida. Wird Alpelisib direkt nach der Nahrung eingenommen, kann es mit Säureblockern verabreicht werden. Es kann die Pharmakokinetik von Arzneistoffen verändern, die über CYP-Enzyme metabolisiert werden. Hier ist unter Umständen Vorsicht geboten.
Die endokrin-basierte Therapie (in Kombination mit einem CDK4/6 Inhibitor) ist die erste Wahl beim fortgeschrittenen Hormonrezeptor-positiven /HER2-negativen Mammakarzinom. Leider kann es dabei zur Resistenz-Entwicklung kommen. Treibermutationen können das Überleben von Betroffenen beeinträchtigen. Am häufigsten, bei circa 40 Prozent dieses Kollektivs, finden sich aktivierende Mutationen des Gens, das für die katalytische Untereinheit Alpha der Phosphoinositid-3-Kinase kodiert.
Der neue Kinasehemmer Alpelisib ist die erste gezielt an der PIK3CA-Mutation ansetzende Behandlungsoption. Das Target ist neu und damit ist die Einstufung als Sprunginnovation gerechtfertigt. Auch die für die Zulassung wichtigen Ergebnisse der SOLAR-1-Studie, die Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens, sind überzeugend.
Die bei vielen Patienten auftretende Erhöhung der Blutzuckerspiegel ist durch das Wirkprinzip bedingt, aber gut zu managen. Bei schlecht eingestelltem Diabetes kann Alpelisib aber tatsächlich ein Problem darstellen.
Interessant dürfte sein, ob es zukünftig weitere Arzneistoffe geben wird, die das Target adressieren, etwa duale mTOR-/PIK3CA-Hemmer oder Pan-PI3K-Inhibitoren. Ebenso wäre es gut, mehr Daten zur Vortherapie mit einem CDK4/6-Inhibitor zu generieren. Nur wenige Teilnehmer hatten in der Zulassungsstudie eine solche Vorbehandlung, sodass nicht sicher ist, ob und in welchem Maß Alpelisib in diesem Kollektiv einen Nutzen in der Zweitlinie bringt.
Sven Siebenand, Chefredakteur
