Abnehmen mit Antikörpern

Inkretinmimetika sind Substanzen, die wie die im Darm gebildeten Inkretine wirken, darunter das Glucose dependent Insulinotropic Peptide (GIP) und das Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1). Sie haben sich bereits kurz nach ihrer Zulassung zur Behandlung einer Adipositas als Blockbuster erwiesen. Bisher wird dieses Potenzial nur von den Firmen Novo Nordisk (Semaglutid, Liraglutid) und Eli Lilly (Tirzepatid) ausgeschöpft. Allerdings sind etliche weitere Wirkstoffe in der Entwicklung.

Einer dieser Wirkstoffe ist AMG 133 (Maridebart Cafraglutid) aus dem Portfolio der Firma Amgen. Die prinzipiellen Eigenschaften dieses Wirkstoffs ebenso wie erste Daten aus einer Phase-I-Studie wurden jetzt in der Fachzeitschrift »Nature Metabolism« von Dr. Murielle M. Véniant und Kollegen bei Amgen publiziert.

AMG 133 ist ein Fusionsprotein, das aus einem vollständig humanen monoklonalen Antikörper besteht, an den zwei GLP-1-Analoga anfusioniert sind. Das bispezifische Molekül bindet zum einen als Antagonist an den GIP-Rezeptor (GIPR) und wirkt zum anderen über die anfusionierten Peptidstrukturen agonistisch am GLP-1-Rezeptor (GLP-1R). Dieses Konzept ist teilweise konträr mit dem Ansatz von Tirzepatid, dem einzigen bisher zugelassenen dualen Inkretinmimetikum: Tirzepatid wirkt sowohl am GIPR als auch am GLP-1R agonistisch.

Warum wird also nun der GIPR gehemmt? Der Ansatz basiert unter anderem auf der Beobachtung, dass GIPR-Knockout-Mäuse vor ernährungsbedingter Adipositas geschützt sind. Analog dazu verhindert auch eine pharmakologische Hemmung des GIP-Rezeptors eine Zunahme des Körpergewichts bei adipösen Mäusen und Cynomolgus-Affen.

Die Forschenden erklären die Wirkweise von AMG 133 so, dass durch die gleichzeitige Bindung an sowohl GIPR als auch GLP-1R eine Internalisierung des GIPR induziert wird. Dies zeigten tatsächlich auch mechanistische Studien mit der Substanz, so die Forschenden. Dadurch werde die endosomale cAMP-Signalisierung in den Zellen, die beide Rezeptoren exprimieren, verstärkt.

Laut der Publikation führte die Gabe von AMG 133 bei fettleibigen Mäusen und Affen zu einer Abnahme des Körpergewichts und einer Verbesserung der Stoffwechselparameter. Gemessen wurden unter anderem die Nahrungsaufnahme, die Blutzucker- und Insulin- sowie die Lipidkonzentrationen. Dabei war die Wirkung dosisabhängig.

Zudem testeten die Forschenden AMG 133 auch in einer Phase-I-Studie (NCT04478708) mit Einzel- und Mehrfachdosierungen bei 49 erwachsenen Teilnehmern mit Fettleibigkeit (BMI 32,5 bis 34,8 kg/m²), aber ohne Diabetes. Dabei ließ sich eine vollständige Hemmung von GIPR und eine vollständige Aktivierung von GLP-1R durch AMG 133 in vitro nachweisen. Wie für einen Antikörper erwartet werden konnte, besaß AMG 133 eine relativ lange Plasmahalbwertszeit von 14 bis 24 Tagen.

Der Wirkstoff senkte den Nüchternblutzucker, den HbA_1c und das hochsensitive C-reaktive Protein (hs-CRP). Die Behandlung mit AMG 133 führte bei den Studienteilnehmern zu einer dosisabhängigen Gewichtsabnahme, die bis zu 120 Tage nach einer einmaligen Dosis anhielt. Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil war akzeptabel.

Die Autoren schließen, dass AMG 133 ein vielversprechendes Therapeutikum für die Behandlung von Fettleibigkeit ist, das eine stärkere und länger anhaltendere Gewichtsabnahme als GLP-1R-Agonisten bewirkt.