Krebs: Gehilfe von Immun-Checkpoint entdeckt

Der Immun-Checkpoint PD-L1, mit dem Krebszellen der Zerstörung durch Killerzellen des Immunsystems entkommen können, hat einen bislang unbekannten Gehilfen namens CMTM6. Es handelt sich um ein Protein, das sehr viele Zellen auf ihrer Oberfläche tragen, darunter auch viele Krebszellen. Welche Funktion es hat, war bislang unbekannt. Im Fachjournal «Nature» beschreiben nun zwei Arbeitsgruppen unabhängig voneinander, dass CMTM6 das Protein PD-L1 auf Krebszellen stabilisiert und so dessen Tarnung gegenüber dem Immunsystem verstärkt. Das macht CMTM6 zu einem möglichen Angriffspunkt für Arzneistoffe.

Der Programmed Cell Death Receptor-Ligand 1 (PD-L1) auf Tumorzellen und sein Pendant Programmed Cell Death Receptor 1 (PD-1) auf T-Zellen gehören momentan zu den wichtigsten Targets der Immuntherapie bei Krebs. Die Aktivierung von PD-1 durch PD-L1 unterdrückt das Tötungssignal, das die T-Zellen normalerweise dazu veranlasst, entartete Zellen zu eliminieren. Verschiedene Arzneistoffe greifen in diese Interaktion ein, darunter die bereits zugelassenen PD-1-Blocker Nivolumab (Opdivo^®) und Pembrolizumab (Keytruda^®) sowie die gegen PD-L1 gerichteten Antikörper Atezolizumab (Tecentriq^®), Durvalumab (Imfinzi^®) und Avelumab (Bavencio^®), die sich in fortgeschrittenen Stadien der klinischen Entwicklung befinden.

«Wir dachten bisher, dass PD-L1 ein Einzelkämpfer auf der Krebszell-Oberfläche ist, aber offenbar bindet er an ein anderes Protein», sagt Dr. Ton Schumacher, Professor am niederländischen Krebsinstitut in Amsterdam und Seniorautor der einen Studie, in einer Pressemitteilung. Die jetzt entdeckte Unterstützerrolle von CMTM6 sei nicht nur für das Verständnis der Funktion von PD-L1 relevant, sondern eröffne auch einen neuen Ansatz in der Immuntherapie: «Die Blockade von CMTM6 könnte Immunzellen genauso reaktivieren wie die PD-L1-Inhibition. Beide Moleküle zu hemmen, könnte sogar noch effektiver sein», so der Immunologe.

Zudem lasse sich CMTM6 möglicherweise auch für die Voraussage nutzen, ob ein Patient von einer Therapie mit Anti-PD-1/PD-L1-Antikörpern profitieren wird  – eine Theorie, die er und seine Kollegen zurzeit bereits bei immuntherapeutisch behandelten Patienten überprüfen. Denn nicht alle Patienten, deren Tumorzellen PD-L1-positiv sind, sprechen gleich gut auf die Immuntherapie an. Momentan suchen Wissenschaftler noch nach Markern, die ein Ansprechen besser vorhersagen könnten als der PD-L1-Status allein.

Dass eine australisch-britische Gruppe um Erstautorin Marian Burr von der Universität Melbourne zeitgleich in «Nature» dieselbe Beobachtung veröffentlicht, kommentiert Schumacher positiv: «Die Kollegen haben mit anderen Methoden denselben Prozess entdeckt. Ich denke, wir sind alle froh über die unabhängige Bestätigung.» Die Forscher aus Down Under beschreiben in ihrer Publikation nicht nur die Funktion von CMTM6, sondern berichten auch schon über erste Ergebnisse von Tests in Zelllinien und Versuchsmäusen. Sowohl in vitro als auch in vivo bestätigte sich dabei, dass die Hemmung von CMTM6 die PD-1-vermittelte Antitumor-Wirkung von T-Zellen verstärkt. (am)

DOI: 10.1038/nature23669 (Niederländische Studie)
DOI: 10.1038/nature23643 (Australisch-britische Studie)

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Wirkstoffprofile Nivolumab|Opdivo^®|86|2015 und Pembrolizumab|Keytruda^®|86|2015 in unserer Datenbank Neue Arzneistoffe

Checkpoint-Inhibitoren: Immuntherapie gegen Krebs, PZ 28/2017

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17.08.2017 l PZ

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