GPC-Rezeptoren: Begehrtes Objekt der Pharmaforschung |
Zu den wichtigsten Targets für Arzneistoffe gehören G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR). Beispielsweise wirken Betablocker, Anticholinergika, Antipsychotika oder Opioide über GPCR; sie lösen aber auch unerwünschte Effekte über diese Rezeptoren aus. Wissenschaftler suchen daher intensiv nach Stoffen, die so gezielt an GPCR angreifen, dass sie – im Idealfall – nur therapeutisch gewollte Effekte auslösen und Nebenwirkungen werden weitgehend vermieden werden. Forscher sprechen von Liganden mit «funktioneller Selektivität».
Die heute bekannten Strukturdaten von GPCR und GPCR/Ligand-Komplexen haben die Sichtweise auf die molekularen Vorgänge an diesen Rezeptoren grundlegend geändert. Früher nahm man an, dass ein GPCR nach Bindung eines Agonisten eine definierte aktive Konformation annimmt, die alle nachgeschalteten Signaltransduktionswege (interzellulär vermittelt über G-Proteine und β-Arrestin) aktiviert. Das spezielle Wirkprofil von Arzneistoffen wurde ausschließlich auf unterschiedliche Affinitäten zu verschiedenen Rezeptoren und unterschiedliche Signalstärken zurückgeführt. Biophysikalische Untersuchungen belegen jedoch eindeutig, dass ein GPCR in Abhängigkeit vom gebundenen Liganden verschiedene aktive Konformationen annehmen kann, die selektiv verschiedene Signaltransduktionsketten in Gang setzen.
Eine funktionelle Selektivität wurde für verschiedene GPCR-Liganden bereits nachgewiesen. Das Herzmedikament Carvedilol löst an β-adrenergen Rezeptoren β-Arrestin-vermittelte Signale aus und antagonisiert gleichzeitig G-Protein-vermittelte Effekte. Diese funktionelle Selektivität bietet möglicherweise Vorteile, da die über β-Arrestin vermittelten Signale kardioprotektiv wirken.
Selektive Agonisten für den Niacin-Rezeptor (NIACR1) sind in klinischer Erprobung. Aktuell wird Niacin zur Senkung von Blutfettwerten eingesetzt. Unerwünscht ist jedoch eine Flush-Symptomatik. Diese wird über den β-Arrestin-Weg ausgelöst, wohingegen der lipidsenkende Effekt über G-Proteine vermittelt wird. (hs/bmg)
Mehr zum Thema lesen Sie im Titelbeitrag GPCR: Tausendsassa unter den Rezeptoren, PZ 09/2014.
26.02.2014 l PZ
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