Gentherapie am Auge

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Zwei Vektoren – eine Therapie

Das spanische Biotech-Unternehmen Splicebio informiert aktuell in einer Pressemitteilung, dass es im Rahmen der globalen Phase-1/2-Studie ASTRA den ersten Patienten mit der Stargardt-Erkrankung mit dem Gentherapeutikum SB-007 behandelt hat. Dieses ist eine Dual-AAV-Gentherapie, bei der über zwei Teilfragmente das komplette Gen transferiert wird, das wegen einer Mutation bei den Kindern funktionslos ist. Bei dem Gen handelt es sich um ABCA4.

Das ABCA4-Gen codiert für ein großes retinaspezifisches Protein mit zwei Transmembrandomänen, zwei glykosylierten extrazellulären Domänen und zwei Nukleotid-bindenden Domänen. Das resultierende Protein wird fast ausschließlich in der Retina exprimiert und befindet sich an den Rändern der äußeren Segmente der Stäbchen-Photorezeptoren. Fehlt dieses Protein, resultiert eine Makuladegeneration. Die autosomal-rezessiv vererbte Krankheit manifestiert sich, wenn beide Kopien des ABCA4-Gens inaktiviert sind.

Zur Realisierung des gentherapeutischen Ansatzes musste ein bekanntes Limit klassischer AAV-Gentherapien überwunden werden. Diese Vektoren, die heute bei vielen Gentherapien eingesetzt werden, besitzen nur eine eingeschränkte Aufnahmekapazität für Fremd-DNA. Im konkreten Fall war die Genlänge des ABCA4-Gens zu groß, um von einem einzelnen AAV-Vektor aufgenommen werden zu können.

Splicebio löste dieses Problem mithilfe einer proprietären Protein-Trans-Splicing-Plattform auf Intein-Basis. Ein Intein ist eine Aminosäuresequenz eines Proteins, die sich selbst (autokatalytisch) aus dem Protein ausschneiden und dann die verbleibenden Stücke, die so genannten Exteine, wieder durch eine Peptidbindung verknüpfen kann.

Splicebio verteilte das ABCA4-Gen auf zwei AAV8-Vektoren, deren Teilsequenzen nach Translation in die entsprechenden Proteinfragmente in den retinalen Zielzellen dann ein funktionelles, vollständiges ABCA4-Protein rekonstituieren. Da SB-007 die komplette Sequenz des ABCA4-Gens beinhaltet, ließen sich mit dem Gentherapeutikum alle denkbaren Mutationen abdecken.

Der Teil der ASTRA-Studie, in dem der Einsatz nun erfolgte, ist randomisiert, kontrolliert und verblindet. Er vergleicht zwei Dosisstufen von subretinal appliziertem SB-007 mit einer unbehandelten Kontrollgruppe. Geplant ist, rund 57 Patienten im Alter von 12 bis 65 Jahren zu behandeln, wobei die Patienten über 96 Wochen nachbeobachtet werden. Der primäre Endpunkt ist die Sicherheit und Verträglichkeit (okuläre und systemische Nebenwirkungen) der Therapie. Sekundäre Endpunkte umfassen mehrere Wirksamkeitsparameter.

SB-007 hat von der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA den Fast-Track-Status erhalten, zusätzlich zur bereits bestehenden Orphan-Drug-Anerkennung in den USA und Europa, was eine beschleunigte Entwicklung und engere Zusammenarbeit des Herstellers mit der Behörde ermöglichen soll. Präklinische Daten zeigen robuste und dauerhafte Expression von ABCA4 sowie ein günstiges Sicherheitsprofil.

In der Pressemittelung kommentiert Dr. Robert MacLaren, Professor für Augenheilkunde an der Universität Oxford und Leiter der Gen- und Zelltherapieforschung des National Health Service des Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust: »Die Verwendung von zwei viralen Vektoren, die sich in den Netzhautzellen rekombinieren, ist ein einzigartiger Ansatz zur Wiederherstellung des bei der Stargardt-Krankheit benötigten großen Gens. Diese einzigartige Gentherapie hat das Potenzial, das Fortschreiten der Krankheit, die die häufigste Ursache für erbliche Blindheit bei Kindern ist, zu verlangsamen oder sogar zu stoppen.«