Zulassungsempfehlung für Sepiapterin

Phenylketonurie (PKU) ist eine seltene, angeborene Stoffwechselkrankheit des Aminosäurestoffwechsels, bei der die essenzielle Aminosäure Phenylalanin aufgrund eines Mangels an Phenylalanin-Hydroxylase (PAH) nicht zu Tyrosin verstoffwechselt werden kann. 

Das Orphan Drug Sepiapterin (Sephience™, PTC Therapeutics International) aus der Klasse der Pteridine wird als Pulver zum Einnehmen (250 mg und 1000 mg) verfügbar sein. Es ist eine Vorläuferverbindung, die rasch absorbiert und intrazellulär in Tetrahydrobiopterin (BH4) umgewandelt wird. BH4 ist ein wichtiges Coenzym der PAH, das die Eiweißtoleranz von Patienten mit PKU verbessern kann. Damit sinken die Phenylalanin-Spiegel im Blut. Zudem wirkt es als Chaperon, das die PAH-Fehlfaltung korrigiert und so die Stabilität und Funktion des Enzyms verbessert. Durch diesen dualen Wirkmechanismus sei es für die Behandlung vieler PKU-Patienten geeignet, meldet der Hersteller.

Eine Forschergruppe um Ania C. Muntau, Leiterin des Deutschen Zentrums für Kinder- und Jugendmedizin am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, hat Sepiapterin in der doppelblinden Phase-III-Studie APHENITY mit rund 150 Patienten aus 13 Ländern überprüft.

In Teil 1 der Studie sprachen 114 Patienten (73 Prozent) auf Sepiapterin an; das heißt, dass der Phenylalanin-Spiegel im Blut um ≥ 15 Prozent gegenüber dem Ausgangswert abfiel. 98 Responder erhielten im zweiten Studienteil sechs Wochen lang entweder Placebo oder Verum mit einer Dosiseskalalation alle zwei Wochen (20, 40 und 60 mg/kg täglich). Nach sechs Wochen Sepiapterin war die Phenylalanin-Konzentration im Blut signifikant abgefallen (–63 Prozent versus –1 Prozent unter Placebo). Der Wirkstoff wurde gut vertragen: Am häufigsten waren milde Magen-Darm-Probleme in beiden Gruppen. Ebenfalls häufig waren Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerzen, Hypophenylalaninämie und Stuhlverfärbungen.

Sepiapterin sei eine vielversprechende und gut verträgliche orale Therapie für PKU-Patienten und könne die Phenylalanin-Spiegel im Blut bei Patienten mit unterschiedlicher Krankheitsschwere senken, resümieren die Autoren.

Bei der PKU kommt es zu einer neurotoxischen Ansammlung von Phenylalanin. Dies führt zu schweren und irreversiblen Symptomen wie geistige Behinderung, Krampfanfälle, Entwicklungsverzögerungen, Gedächtnisverlust sowie Verhaltens- und emotionale Störungen. Die Diagnose wird in der Regel im Rahmen des Neugeborenen-Screenings gestellt. Weltweit leben schätzungsweise 58.000 Menschen mit PKU.

Grundlage der Therapie ist eine streng eiweißarme Diät, die die Patienten meist lebenslang einhalten müssen. Seit 2009 ist Sapropterin (Kuvan®), ein synthetisch hergestelltes Tetrahydrobiopterin, zugelassen. Die Therapie ersetzt nicht die Diät. 

Im Jahr 2019 wurde die pegylierte, rekombinante Form des Enzyms Phenylalanin-Ammoniaklyase (Pegvaliase, Palynziq®) zugelassen. Es ist die erste Enzymersatztherapie, beschränkt sich aber auf Patienten ab 16 Jahren, deren Phenylalanin-Werte mit den verfügbaren Therapien nicht unter 600 µmol/l eingestellt werden konnten.

Der Zulassungsantrag für Sepiapterin wird nach Firmenangaben auch von der US-amerikanischen FDA sowie in weiteren Ländern, geprüft.