Zulassung für ersten Aktivin-Signalweg-Inhibitor

Sotatercept ist ein Inhibitor des Aktivin-Signalwegs mit hoher Selektivität für Aktivin A. Dabei handelt es sich um ein dimeres Glykoprotein, das zur Liganden-Superfamilie des Transforming-Wachstumsfaktors-β (TGF-β) gehört. Aktivin A bindet an den Aktivin-Rezeptor Typ IIA (ActRIIA), der Schlüsselsignale bei Inflammation, Zellproliferation, Apoptose und Gewebehomöostase reguliert.

Bei PAH-Patienten sind die Aktivin-A-Spiegel erhöht. Die Bindung von Aktivin an ActRIIA fördert die proliferative Signalübertragung, während die Signalübertragung des antiproliferativen knochenmorphogenetischen Proteinrezeptors Typ II (BMPRII) abnimmt. Das Ungleichgewicht der ActRIIA-BMPRII-Signalübertragung, die der PAH zugrunde liegt, führt zu einer Hyperproliferation von vaskulären Zellen, was zu einer pathologischen Umgestaltung der Pulmonalarterienwand, einer Verengung des Arterienlumens, einem Anstieg des pulmonalen Gefäßwiderstands und zu einem erhöhten Lungenarteriendruck sowie rechtsventrikulärer Dysfunktion führt.

Sotatercept besteht aus einem rekombinanten homodimeren Aktivin-Rezeptor-Typ-IIA-Fc (ActRIIAFc)-Fusionsprotein, das als Ligandenfalle fungiert, die überschüssiges Aktivin A und andere Liganden für ActRIIA abfängt, um die Aktivin-Signalübertragung zu hemmen. Infolgedessen gleicht Sotatercept die pro-proliferative (ActRIIA/Smad2/3-vermittelt) und anti-proliferative (BMPRII/Smad1/5/8-vermittelt) Signalgebung aus, um die vaskuläre Proliferation zu modulieren.

Winrevair ist in Kombination mit anderen Therapien gegen PAH für die Behandlung von PAH bei erwachsenen Patienten mit der WHO-Funktionsklasse (FK) II bis III zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit angezeigt. Das Präparat wird alle drei Wochen einmal subkutan injiziert.

Die Zulassung basiert auf Daten aus der Phase-III-Studie STELLAR, in der Sotatercept (n = 163) mit Placebo (n = 160), jeweils in Kombination mit einer stabilen PAH-Hintergrundtherapie, bei erwachsenen Patienten mit PAH (WHO-Gruppe 1, FK II oder III), verglichen wurde. Primärer Endpunkt war die Veränderung der Sechs-Minuten-Gehstrecke nach 24 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert. Die Behandlung mit Sotatercept führte zu einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung der Sechs-Minuten-Gehstrecke um 40,8 Meter.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Kopfschmerz, Nasenbluten, Hautausschlag, Teleangiektasien, Durchfall, Schwindel und Rötungen.

Die PAH ist eine seltene, fortschreitende und lebensbedrohliche Blutgefäßerkrankung, die durch die Verengung kleiner Lungenarterien und einen erhöhten Blutdruck im Lungenkreislauf gekennzeichnet ist. Bei vielen Patienten schreitet die Krankheit rasch voran und führt zu einer erheblichen Belastung des Herzens, was zu eingeschränkter körperlicher Aktivität, Herzversagen und einer reduzierten Lebenserwartung führt.