Xanomelin-Trospium bei Schizophrenie erfolgreich

Bislang ist es vor allem der Dopamin-D₂-Rezeptor, über den die bekannten verfügbaren Neuroleptika wirken. Sie fungieren als Rezeptorantagonisten. Als Nebenwirkung kommt es bei ihnen oft zu extrapyramidal-motorischen Störungen.

Dies ist bei dem Arzneistoffkandidaten Xanomelin nicht zu befürchten. Er hat keine Wirkung auf Dopaminrezeptoren. Vielmehr agiert er agonistisch an den muskarinischen Acetylcholinrezeptoren M1 und M4.  Diese Rezeptoren werden auch in bestimmten Regionen des Gehirns exprimiert und spielen offenbar bei Psychosen und Kognitionsverlust eine Rolle, was darauf hindeutet, dass ihre Modulation Symptome, etwa bei Schizophrenie, verbessern könnte.

Xanomelin überwindet die Blut-Hirn-Schranke, wäre allein gegeben aber auch peripher wirksam und würde auch dort agonistisch an Muskarinrezeptoren wirken und Nebenwirkungen verursachen. Aus diesem Grund hat die Firma Karuna Therapeutics dem Wirkstoff einen Kombinationspartner an die Seite gestellt: den ausschließlich peripher wirkenden Muskarinrezeptor-Antagonisten Trospium. Dieser ist seit vielen Jahren bekannt und kommt zur Verbesserung der Beschwerden bei überaktiver Blase und Harninkontinenz zum Einsatz.

Der Hersteller informiert nun über Ergebnisse der Phase-III-Studie EMERGENT-2. Insgesamt 252 Erwachsene  mit einer bestätigten Diagnose von Schizophrenie, die an Symptomen einer Psychose litten, nahmen an der Studie teil. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten fünf Wochen lang entweder Xanomelin-Trospium oder Placebo zweimal täglich. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des Gesamtscores der Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), einer Skala zur Messung der Schwere der Schizophrenie-Symptome, gegenüber dem Ausgangswert.

Es zeigte sich laut Hersteller ein statistisch signifikanter Vorteil gegenüber Placebo: Während der PANSS-Wert sich unter Verum um 21,2 Punkte verbesserte, waren es unter Placebo nur 11,6 Punkte. Die Differenz betrug also 9,6 Punkte. Schaut man auf die sekundäre Endpunkte, so lässt sich sagen, dass Xanomelin-Trospium sowohl hinsichtlich der Positivsymptomatik, also etwa Halluzinationen und Wahnvorstellungen, als auch der Negativsymptomatik, etwa sozialem Rückzug, besser abschnitt als Placebo. 

Die Verträglichkeit bezeichnet Karuna Therapeutics als gut. Während 25 Prozent der Patienten der Verumgruppe die Therapie abbrachen, waren es unter Placebo 21 Prozent. Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Xanomelin-Trospium zählten Verstopfung, Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Blutdruckanstieg und Schwindel. Häufige Nebenwirkungen anderer Antipsychotika wie Sedierung, Gewichtszunahme und extrapyramidal-motorische Beschwerden wurden nicht beobachtet.

Das Unternehmen erwartet für Anfang 2023 Ergebnisse der Phase-III-Studie EMERGENT-3 und in zwei weiteren Studien soll die Langzeitsicherheit von Xanomelin-Trospium unter die Lupe genommen werden. Einen Zulassungsantrag bei der US-amerikanischen Arzneimittelaufsicht FDA will die Firma möglicherweise schon Mitte 2023 stellen. Es könnte damit schon im kommenden Jahr ein Neuroleptikum mit einem neuen Wirkprinzip zumindest auf den US-amerikanischen den Markt kommen. Zu erwarten wäre aber, dass im Fall einer US-Zulassung auch bei der EMA in Amsterdam ein Zulassungsantrag für die EU gestellt wird.