Wirkmechanismen jenseits der Gewichtsabnahme

»The Benefits of GLP-1 Drugs Beyond Obesity« titelt ein Ausblick in der aktuellen Ausgabe des Wissenschaftsmagazins »Science«, in der einer der Väter dieser Wirkstoffklasse, Professor Dr. Daniel J. Drucker, vom Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute am Mount Sinai Hospital der University of Toronto, Kanada, einen Überblick über die vielfältigen therapeutischen Wirkungen von GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA) zusammengestellt hat.

Drucker war 1996 einer von mehreren Forschern, die in präklinischen Studien nachwiesen, dass GLP-1 die Nahrungsaufnahme reduziert. Insbesondere zeigten die Experimente dieser Forschenden, dass für diese Wirkung von GLP-1 ein entsprechender Rezeptor im Gehirn vorhanden sein muss.

Die primäre Wirkung von GLP-1, das von endokrinen Zellen des Darms nach der Nahrungsaufnahme ausgeschüttet wird, führt zu einer verstärkten Glucose-abhängigen Insulin-Sekretion und einer verminderten Glucagon-Sekretion, was zu einer Kontrolle des Blutzuckerspiegels in Abhängigkeit von einer Nahrungsaufnahme führt.

GLP-1-RA wie Liraglutid und Semaglutid wurden aber vor allem gerade auch in Laienkreisen wahrgenommen, weil sie über das Glucose-Management hinaus auch eine ausgeprägte Wirkung bei der Gewichtskontrolle zeigten.

Allerdings erschöpft sich das Potential dieser Wirkstoffklasse damit bei Weitem nicht. Immer klarer werden die Hinweise, dass GLP-1-RA auch zu einer Verringerung von Herz-Kreislauf- und Nierenerkrankungen führen können, was zum einen eine direkt Folge einer optimierten Gewichtskontrolle sein kann, aber auch andere Ursachen haben könnte. So könnten die Effekte am Herzen und an der Niere auf einen positiven Einfluss auf systemische Entzündungen und andere Mechanismen zurückzuführen sein.

Für die zweite Annahme spricht, dass die positiven kardiovaskuläre Effekte auch unabhängig von einer Gewichtsabnahme beobachtet wurden, wobei die Wirkstoffe das ischämische Myokard schützen und die Herzfunktion selbst nach einer Schädigung des Herzens erhalten. Diese signifikanten kardioprotektiven Effekte lassen sich aus klinischen Studien ableiten, in denen bei Personen mit Typ-2-Diabetes (T2D) oder Adipositas eine geringere Rate an nicht tödlichen Schlaganfällen, Myokardinfarkten und kardiovaskulären Todesfällen beobachtet wurde, auch unabhängig vom Ausmaß der Gewichtsabnahme.

Interessanterweise verringern GLP-1-RA auch das Risiko einer metabolischen Lebererkrankung, was bemerkenswert ist, da GLP-1-Rezeptoren nicht von Hepatozyten exprimiert werden. Dies lässt auf indirekte Mechanismen schließen, an denen möglicherweise intrahepatische GLP-1-R-exprimierende Zellen wie Endothelzellen und T-Zellen beteiligt sein könnten. Darüber hinaus verbessern GLP-1-RA die Nierenfunktion in Modellen der diabetischen Nephropathie, obwohl die genauen Mechanismen noch unklar sind.

GLP-1-RA zeigen systemische entzündungshemmende Wirkungen, die sich auch auf die Neuroprotektion erstrecken. Derzeit laufen Studien zu neurologischen und neuropsychiatrischen Erkrankungen wie der Alzheimer- und der Parkinson-Krankheit sowie zu kognitiven Funktionsstörungen und Folgen von Drogenmissbrauch. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass diese Medikamente psychiatrische Symptome, einschließlich Selbstmordgedanken und zwanghaftes Verhalten, bei einigen Personen verringern könnten.

Auch die Kombination von GLP-1-RA mit anderen Peptiden wie GIP-Rezeptoragonisten zielen nicht nur auf eine effizientere Kontrolle des Blutzuckerspiegels und die Gewichtsabnahme, sondern auch auf mögliche breitere therapeutische Wirkungen ab.

Insgesamt deutet sich an, dass sich der Einsatz von GLP-1-Rezeptoragonisten erheblich ausweiten wird. Neben dem etablierten Einsatz zur Diabetes-Kontrolle und einer Fettleibigkeit umfasst das Spektrum inzwischen auch potenzielle Behandlungen kardiovaskulärer, neurodegenerativer und psychiatrischer Erkrankungen.