Wie regulatorische T-Zellen das Immunsystem kontrollieren

Jeden Tag wehrt unser Immunsystem eine Vielzahl von Erregern ab, die in ihren oberflächlichen Eigenschaften den menschlichen Zellen teilweise sehr ähnlich sind. Das Immunsystem muss dabei Fremd und Eigen genau unterscheiden, denn jeder Fehler kann fatale Folgen haben. Fundamentale Erkenntnisse, wie dieser Prozess im Gleichgewicht bleibt, lieferten die Forschungsarbeiten von Professor Dr. Shimon Sakaguchi von der Universität Osaka in Japan, Dr. Mary E. Brunkow vom Institute for Systems Biology in Seattle, USA, und Dr. Fred Ramsdell, aktuell Scientific Advisor des US-Unternehmens Sonoma Biotherapeutics. Sie teilen sich den diesjährigen Nobelpreis für Physiologie oder Medizin und das Preisgeld in Höhe von elf Millionen schwedischen Kronen (rund eine Million Euro).

»Ihre Entdeckungen waren entscheidend für unser Verständnis davon, wie das Immunsystem funktioniert und warum wir nicht alle schwere Autoimmunerkrankungen entwickeln«, begründete Professor Dr. Olle Kämpe, Vorsitzender des Nobelkomitees, die Entscheidung.

Die erste Schlüsselentdeckung machte Sakaguchi 1995. Damals wusste man bereits, dass im Thymus potenziell schädliche Immunzellen eliminiert werden – ein Prozess, der zentrale Immuntoleranz genannt wird. Den neu gebildeten T-Zellen werden im Thymus endogene Proteinfragmente präsentiert. Binden sie daran, werden die Zellen eliminiert, damit sie keine körpereigenen Strukturen angreifen.

Doch nicht alle potenziell gefährlichen T-Zellen werden durch diesen Mechanismus beseitigt; einzelne gelangen ins Blutsystem. Dort gibt es einen zusätzlichen Sicherungsmechanismus: die periphere Immuntoleranz.

Auf diesen stieß Sakaguchi durch Experimente mit Mäusen, denen nach der Geburt der Thymus entfernt wurde. Sie entwickelten schwere Autoimmunerkrankungen. Erhielten die Tiere aber T-Zellen von Artgenossen mit Thymus injiziert, blieben die Autoimmunerkrankungen aus. Einzelne T-Zellen mussten also eine schützende Funktion haben.

Sakaguchi entdeckte durch weitere Untersuchungen eine bis dato unbekannte Form von Immunzellen, die den Körper vor Autoimmunerkrankungen schützt: regulatorische T-Zellen (T_reg) oder auch CD25-positive Zellen. Sie überwachen andere Immunzellen in der Peripherie; sobald sie erkennen, dass eine andere T-Zelle einen fehlerhaften Angriff startet, unterbinden sie diesen. Als der Forscher die T_reg 1995 in »The Journal of Immunology« vorstellte, waren Teile der Wissenschaftsgemeinschaft von ihrer Existenz allerdings nicht überzeugt. 

Weitere Belege lieferten die anderen beiden Geehrten. 2001 fanden Brunkow und Ramsdell eine Erklärung, warum ein bestimmtes Mausmodell besonders empfindlich für Autoimmunerkrankungen ist. Die betroffenen Tiere hatten eine Mutation im Gen Foxp3. Die beiden US-Forschenden konnten zeigen, dass Mutationen im menschlichen Äquivalent dieses Gens die seltene schwere Autoimmunerkrankung IPEX-Syndrom auslösen. Zwei Jahre später konnte Sakaguchi diese Entdeckungen verknüpfen, indem er bewies, dass das Foxp3-Gen die Entwicklung von T_reg steuert.

Diese Erkenntnisse ermöglichten die Entwicklung neuer Therapien bei Autoimmunerkrankungen und Krebs sowie zur Verhinderung der Abstoßung von Organtransplantaten, so das Nobelkomitee. Entsprechende Therapien seien in der Entwicklung; auch in Deutschland laufen viele klinische Studien.

Laut dem Verband der forschenden Pharmaunternehmen (vfa) werden dabei verschiedene Ansätze verfolgt, etwa die Gabe von (gentechnisch optimierten) T_reg oder Wirkstoffe, die im Körper die Vermehrung der T_reg anregen können. Untersucht werde zum Beispiel, ob zusätzliche T_reg Menschen nach einer Organtransplantation vor einer Abstoßungsreaktion schützen können. Als Autoimmunerkrankungen, bei denen T_reg als therapeutischer Ansatz infrage kommen könnten, nennt der vfa Multiple Sklerose, Lupus, atopische Dermatitis und Typ-1-Diabetes.

Mehrere Forschungsgruppen arbeiteten zudem an Wirkstoffen, mit denen die dämpfende Wirkung von T_reg vorübergehend ausgeschaltet werden kann – damit zytotoxische T-Zellen, ob natürliche oder gentechnisch veränderte wie CAR-T-Zellen, besser gegen Krebszellen vorgehen können.