Wie microRNA Gene reguliert

Mehrzellige Organismen haben in jeder Zelle dieselbe genetische Ausstattung, obwohl verschiedene Zelltypen etwa aus der Leber, der Haut oder dem Gehirn ganz unterschiedlich aussehen und auch unterschiedliche Funktionen haben. Erreicht wird dies, indem jeweils verschiedene Teile des Genoms abgelesen werden, während andere, nicht benötigte Bereiche stillgelegt sind. An dieser Genregulation ist die microRNA (miRNA) beteiligt.

Entdeckt haben diese der Biologe Professor Dr. Victor Ambros von der University of Massachusetts Medical School und der Genetiker Professor Dr. Gary Ruvkun von der Harvard Medical School. Für ihre grundlegende Erforschung der miRNA erhalten sie in diesem Jahr den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin.

In den späten 1980er-Jahren waren Ambros und Ruvkun Postdoktoranden bei Robert Horvitz, der 2002 zusammen mit Kollegen den Medizin-Nobelpreis für die Aufklärung der Apoptose erhielt. In Horvitz‘ Labor untersuchten die beiden Forscher den 1 mm langen Fadenwurm Caenorhabditis elegans. Trotz seiner geringen Größe besitzt C. elegans viele spezialisierte Zelltypen, die auch in größeren, komplexeren Tieren vorkommen, was ihn zu einem nützlichen Modellorganismus für Entwicklungsbiologie und Genetik macht.

Ambros und Ruvkun interessierten sich für Gene, die das Timing der Aktivierung verschiedener genetischer Programme steuern und damit sicherstellen, dass sich verschiedene Zelltypen zum richtigen Zeitpunkt entwickeln. Sie untersuchten zwei mutierte Stämme von C. elegans, lin-4 und lin-14, bei denen das Timing defekt war. Bekannt war, dass lin-4 ein negativer Regulator des lin-14-Gens ist. Wie die Aktivität von lin-14 blockiert wird, wusste man dagegen nicht.

Ambros konnte 1993 zeigen, dass das Gen lin-4 für ein kurzes RNA-Fragment codiert, das keine Bauanleitung für Proteine enthält. Gleichzeitig entdeckte Ruvkun, dass lin-4 nicht die Transkription des lin-14-Gens unterdrückt, also die Produktion der Boten-RNA (mRNA), sondern das Ablesen dieser lin-14-mRNA. Bei lin-4 handelt es sich um ein kurzes RNA-Molekül, das komplementär zu einem wichtigen Bereich der lin-14-mRNA ist, diese über Basenpaarung bindet und dadurch ihre Übersetzung in Protein verhindert.

Während diese neue Art der Genregulation zunächst für eine Besonderheit von C. elegans gehalten wurde, stellte sich später heraus, dass es ein universeller Mechanismus von mehrzelligen Organismen ist. Inzwischen sind etwa 1000 Gene beim Menschen bekannt, die für miRNA codieren. Diese sind etwa 21 bis 23 Nukleotide lang und legen Gene posttranskriptionell still. Dabei können einzelne miRNA-Moleküle verschiedene Gene regulieren, ein Gen aber auch von mehreren miRNA-Molekülen reguliert werden.

Die Genregulation, die von Ambros und Ruvkun entdeckt wurde, sei schon seit Hunderten Millionen Jahren am Werk, heißt es in der Mitteilung des Karolinska-Instituts in Stockholm zu den beiden Preisträgern. Ohne diesen Mechanismus sei eine geordnete Entwicklung von Geweben nicht möglich. So können Mutationen in den entsprechenden Genen zu verschiedenen Erkrankungen beitragen wie Krebs, angeborene Taubheit, Augen- und Skelettstörungen.