Wie Metformin Hunger reduziert

Wer sich körperlich sehr anstrengt, hat danach meistens keinen Hunger. 2022 konnte gezeigt werden, dass das Sättigungsgefühl infolge intensiven Sports auf der Bildung des Metaboliten N-Lactoyl-Phenylalanin (Lac-Phe) beruht. Jetzt haben Forschende um Dr. Shuke Xiao von der Stanford University herausgefunden, dass Lac-Phe auch im Rahmen einer Therapie mit Metformin gebildet wird. Die Ergebnisse sind im Wissenschaftsjournal »Nature Metabolism« publiziert.

Hintergrund der Arbeit war die Beobachtung gewesen, dass fettleibige Labormäuse erhöhte Lac-Phe-Werte im Blut aufwiesen, wenn ihnen Metformin verabreicht wurde. Die mit Meformin behandelten Mäuse aßen weniger als Kontrolltiere und verloren während eines neuntägigen Experiments etwa 2 g Körpergewicht. Die Forschenden untersuchten daher, ob Metformin auch beim Menschen zu einer Erhöhung der Lac-Phe-Konzentration führt.

Hierzu analysierten sie zunächst 31 Rückstellproben aus einer Studie aus den Jahren 1998 bis 2004. Teilnehmende dieser Studie waren Personen, bei denen ein Typ-2-Diabetes diagnostiziert worden war und die zuvor nicht mit Metformin behandelt worden waren. Zu Studienbeginn erhielten die Patienten eine Anfangsdosis von 500 mg Metformin zweimal täglich. Diese Dosis wurde langsam bis zu einer Enddosis von 2 g täglich gesteigert.

Daraufhin ließ sich in den Proben der Patienten ein deutlicher Anstieg der Lac-Phe-Plasmaspiegel messen: von im Mittel 0,09 µM vor der Metformin-Einnahme auf 0,32 µM im Steady-State. Die Plasma-Laktatwerte änderten sich dabei nicht. Diese Daten ließen sich in Plasmaproben von 3656 Teilnehmenden der bevölkerungsbasierten Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis bestätigen. Auch hier wiesen Personen, die Metformin einnahmen, signifikant höhere zirkulierende Lac-Phe-Spiegel auf als solche, die das nicht taten.

Die Forschenden konnten zeigen, dass die stärkste Induktion der Lac-Phe-Produktion durch Metformin in primären Makrophagen zu beobachten war und zu großen Teilen von der Anwesenheit des Enzyms Carnosindipeptidase II (CNDP2) abhing. In Makrophagen aus transgenen Mäusen, deren CNDP2-Gen zerstört war, war die Lac-Phe-Produktion im Basalzustand um etwa 50 Prozent und unter Metformin-stimulierten Bedingungen um circa 80 Prozent reduziert.

Die Induktion von Lac-Phe durch Metformin wird laut den Forschenden durch die Hemmung des mitochondrialen Komplexes I der Atmungskette durch den Wirkstoff vermittelt. Über mehrere Beweislinien gelang es den Wissenschaftlern zu belegen, dass Lac-Phe ein wichtiger nachgeschalteter Vermittler der Wirkungen von Metformin auf den Energiehaushalt und damit ursächlich für den moderat gewichtsreduzierenden Effekt des Wirkstoffs ist.

Es sei ebenso erstaunlich wie interessant, dass Metformin und intensives sportliches Training das Hungergefühl über denselben Weg beeinflussen, sagt Professor Dr. Jonathan Long, einer der Seniorautoren der Publikation, in einer Pressemitteilung der Stanford University. Dies gebe Anlass zu spekulieren, dass sich oral verfügbare Medikamente so optimieren lassen, dass sie Hunger und Energiebilanz beeinflussen, um so letztlich das Körpergewicht zu reduzieren.