Wie Leukämiezellen resistent werden

Der Stiftungsrat der Paul-Ehrlich-Stiftung hat bekannt gegeben, dass die 24-jährige Ärztin Dr. Laura Hinze von der Medizinischen Hochschule Hannover den Paul-Ehrlich- und-Ludwig-Darmstaedter-Nachwuchspreis 2022 erhält. Damit würdigt das Gremium die Arbeiten der Wissenschaftlerin auf dem Gebiet der Krebsforschung.

»Ich will verstehen, warum Leukämiezellen und andere Krebszellen nicht auf Therapien ansprechen, und untersuche mit meiner Arbeitsgruppe dazu auf molekularer Ebene den Aminosäuren- und Proteinabbau der Krebszellen«, erklärt Hinze, die in der MHH-Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie tätig ist, in einer Pressemitteilung der MHH.

Der primäre Schwerpunkt der Arbeiten von Hinze liegt auf der Erforschung von Resistenzmechanismen gegen eine Therapie zur Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie (ALL), von der häufig Kinder betroffen sind. Als eine Therapieoption wird das Enzym Asparaginase eingesetzt, das den Abbau der Aminosäure Asparagin katalysiert. Da die Leukämiezellen für ihre unkontrollierte Vermehrung besonders auf diese Aminosäure angewiesen sind, gelingt es den Zellen immer wieder, gegen diese Intervention eine Resistenz zu entwickeln.

In aufwändigen Untersuchungen generierten Hinze und ihr Team eine Sammlung von mehr als 19.000 ALL-Zellen, in denen jeweils mit der Genschere CRISPR/Cas9 ein Gen inaktiviert wurde. Diese Zellen behandelten die Wissenschaftler mit Asparaginase, um zu schauen, wie die unterschiedlichen Zellen diese lebensbedrohliche Herausforderung meistern.

Es gelang der Wissenschaftlerin zu zeigen, dass in Gegenwart der Asparaginase besonders häufig die Zellen starben, in denen eines der beiden Gene NKD2 oder LGR6 defekt waren. Diese Zellen hatten die Fähigkeit verloren, über einen Resistenzmechanismus dem Asparaginase-induzierten Asparagin-Mangel zu entkommen.

Die Gene NKD2 oder LGR6 codieren für Inhibitoren eines wichtigen Signalwegs.

Dieser, als Wnt-Signalweg bezeichnete Informationsstrom in den Zellkern, besitz eine besondere Bedeutung während Embryonalentwicklung und Regeneration von Gewebe. Eine wichtige Rolle spielt dabei das Protein ß-Catenin. Ist der Wnt-Signalweg inaktiv, wird ß-Catenin durch das Enzym Glykogensynthase-Kinase 3 (GSK3) für den Abbau markiert. Die durch den Abbau verfügbar werdenden Aminosäuren können die Krebszellen nutzen, um ihren großen Biosynthesehunger zu stillen.

Hinze und ihrem Team gelang es bereits, präklinisch zu zeigen, dass eine partielle Aktivierung des Wnt-Signalwegs, die zwar den Abbau von ß-Catenin blockiert, dessen potenziell onkogene Signale allerdings nicht beflügelt, eine wichtige Resistenzquelle für eine Therapie mit Asparinase weitgehend ausschaltet. Die Ergebnisse dieser Forschungsarbeiten bieten auch neue Angriffspunkte für die Therapie weitere Tumorerkrankung, darunter für die Therapie von Darmtumoren.

Der Preis wird – zusammen mit den Paul-Ehrlich- und Ludwig-Darmstädter-Preise der Jahre 2021 und 2022 –  am 14. März 2022 vom Vorsitzenden des Stiftungsrates der Paul Ehrlich-Stiftung in der Frankfurter Paulskirche verliehen.