Wie Cortison Entzündungen dämpft

Glucocorticoide zählen wegen ihrer entzündungshemmenden und immunsuppressiven Wirkung zu den am meisten verordneten Wirkstoffklassen. Sie passieren die Zellmembran und binden im Zytoplasma an Glucocorticoid-Rezeptoren. Dieser Komplex wandert dann in den Zellkern und moduliert dort die Expression von entzündungsfördernden und -hemmenden Genen. Die starke immundämpfende Wirkung der Glucocorticoide lasse sich so aber nicht ausreichend erklären, sagt Professor Dr. Gerhard Krönke von der Berliner Charité.

Er ist Seniorautor einer aktuellen Publikation im Fachjournal »Nature«, in der neue Erkenntnisse zum immunsuppressiven Wirkmechanismus von Glucocorticoiden geschildert werden. Die Autorengruppe um Dr. Jean-Philippe Auger vom Uniklinikum Erlangen hatte im Labor untersucht, wie bestimmte Immunzellen (Makrophagen) von Mäusen auf Entzündungsreize reagieren, und zwar einmal mit und einmal ohne Cortison-Zugabe. Dabei stellte sie fest, dass Cortison neben seiner Wirkung auf die Genexpression vor allem Änderungen im Zellstoffwechsel rückgängig machte, die durch die Entzündung angestoßen worden waren.

Als Reaktion auf die Entzündung stellten die Mitochondrien der Makrophagen nämlich ihre Funktion von der Energieproduktion auf die Synthese von proinflammatorischen Zytokinen um. Diesen Prozess machte Cortison wieder rückgängig. Gesteuert wurde dies von Itaconat.

Itaconat ist ein Metabolit, den Mitochondrien von aktivierten Makrophagen produzieren, der aber selbst entzündungshemmend wirkt. Es handelt sich um einen negativen Rückkopplungsmechanismus, der schließlich dazu führt, dass die Entzündung irgendwann auch wieder abklingt. Die Mitochondrien können Itaconat aber nur solange freisetzen, wie genügend Energie vorhanden ist. Wird die Energie knapp, weil die Zellorganellen stattdessen proinflammatorische Zytokine herstellen, kommt die Itaconat-Produktion zum Erliegen.

Bei einer normalen, kurzzeitigen Entzündung sei das ein gutes Timing, weil die Immunreaktion in der Zwischenzeit zur Ruhe kommen konnte, heißt es in einer Pressemitteilung der Charité. »Bei einem lang anhaltenden Entzündungsreiz ist das Abfallen der Itaconat-Produktion ein Problem, weil die Immunbremse ausfällt, obwohl das Immunsystem noch auf Hochtouren läuft – es entsteht eine chronische Entzündung«, erläutert Auger. Cortison programmiere die Mitochondrienfunktion um und kurbele so die Bildung von Itaconat wieder an.

Wie stark der entzündungshemmende Effekt von Cortison vom Itaconat abhängt, konnten die Forschenden anhand von Tiermodellen für Asthma und rheumatoide Arthritis belegen: Bei Tieren, die nicht die Fähigkeit hatten, Itaconat zu produzieren, war Cortison wirkungslos.

Könnte Itaconat also anstelle von Glucocorticoiden als – womöglich besser verträgliches – Immunsuppressivum eingesetzt werden? Hierzu sagt Krönke: »Itaconat eignet sich leider nicht besonders gut als entzündungshemmendes Medikament, weil es instabil ist und aufgrund seiner hohen Reaktivität bei systemischer Gabe Nebenwirkungen hervorrufen könnte.« Das Team will daher ausgehend von den neuen Erkenntnissen jetzt nach Wirkstoffen suchen, die Itaconat-ähnlich wirken, aber besser verträglich sind.