Weniger »Zombie-Zellen«, weniger Rückenschmerzen

Zelluläre Seneszenz ist dadurch gekennzeichnet, dass Zellen, die ihre Teilung eingestellt haben, nicht eliminiert werden. Stattdessen sezernieren sie proinflammatorische Faktoren, was als Seneszenz-assoziierter sekretorischer Phänotyp (SASP) bezeichnet wird. In degenerierenden Bandscheiben sammeln sich seneszente Zellen (SnC) an und fördern den Abbau der extrazellulären Matrix, lokale Entzündungen und die Schmerzempfindlichkeit.

Wirkstoffe, die dazu beitragen, SnC zu eliminieren, werden als Senolytika bezeichnet. In einer Arbeit, die aktuell im Wissenschaftsjournal »Science Advances« erschien, beschreiben Forschende um Matthew Mannarino von der McGill University in Montreal, Kanada, Untersuchungen zu zwei Senolytika: RG-7112, ein Inhibitor der p53-spezifischen E3-Ubiquitin-Ligase MDM2, sowie o-Vanillin, ein natürliches Flavonoid mit senolytischen Eigenschaften.

Die Wirksamkeit der Senolytika wurde zunächst ex vivo an isolierten Bandscheiben der Maus geprüft. Danach verabreichten die Forschenden die beiden Senolytika sieben Monate alten Mäusen, die aufgrund einer genetischen Besonderheit eine altersabhängige Bandscheibendegeneration entwickeln. Die Tiere erhielten die Wirkstoffe oral über acht Wochen, auch in Kombination. Die gewählte Dosierung (zum Beispiel 100 mg/kg o-Vanillin, 5 mg/kg RG-7112) basierte auf Umrechnungen aus effektiven Konzentrationen in Gewebekulturen.

Anschließend evaluierten die Wissenschaftler das Schmerzverhalten der Mäuse, die SASP-Faktorfreisetzung sowie verschiedene Seneszenzmarker, darunter p16Ink4a. Dabei handelt es sich um ein Protein, das die Zellteilung verlangsamt, indem es den Übergang vom G1-Zyklus zur S-Phase verzögert. Ebenfalls erfasst wurden die histologische Degeneration, Knochenparameter und neuroinflammatorische Marker im Rückenmark der Versuchstiere.

Die Forschenden konnten zeigen, dass sich bei behandelten Mäusen im Vergleich zu unbehandelten Mäusen mit Bandscheibendegeneration bereits nach vier Wochen alle getesteten Schmerzparameter signifikant verbesserten. Dabei waren Kombinationstherapien deutlich effektiver als die Monotherapien, insbesondere in hohen Dosierungen.

Zudem reduzierte die Senolytika-Behandlung die Freisetzung proinflammatorischer Mediatoren (zum Beispiel IL-1β, TNF-α, CXCL-1/5/9/10) und führte so zum Abklingen des SASP-assoziierten Phenotyps sowie zur Elimination der SnC. Auch die Anzahl p16Ink4a-positiver Zellen in den Bandscheiben und im Rückenmark sank signifikant.

Histologisch zeigten sich eine reduzierte Bandscheibendegeneration sowie eine verbesserte trabekuläre und kortikale Knochensubstanz im Bereich der Wirbelkörper. Schließlich reduzierte die Behandlung neben der peripheren Geweberegeneration auch die Expression von Schmerzmarkern im Rückenmark, was auf eine Modulation der spinalen Neuroinflammation hindeutet. Zudem erwies sich die orale Applikation beider Wirkstoffe im untersuchten Dosisbereich als gut verträglich.