Weiterentwicklung mit BAFF-Rezeptor als Zielstruktur

Mit den beiden Wirkstoffen Tisagenlecleucel (Kymriah^®) und Axicabtagen Ciloleucel (Yescarta^®) hat sich mittlerweile ein neuer Therapieansatz in der Klinik etabliert, der austherapierten Patienten mit einem B-Zell-Tumor neue Hoffnung auf Heilung gibt. Hierzu werden die eigenen T-Zellen der Patienten mit einem chimären Antigenrezeptor (CAR) ausgestattet, sodass diese dann nach Reinfusion den Tumor attackieren können, der für nicht modifizierte T-Zellen nicht mehr erkennbar ist. Zum Teil wurden mit diesem Therapiekonzept erstaunliche Erfolge erzielt. Jedoch greift die Therapie nicht bei allen Patienten. Außerdem scheint bei 20 bis 30 Prozent der erfolgreich behandelten Patienten der Tumor nach einigen Jahren wieder zu kommen.

Dieses Dilemma könnte nun zumindest teilweise das neue Konzept überwinden. Statt die zu Tumorzellen transformierten B-Zellen wie bisher über das CD19-Epitop anzugreifen, werden die T-Zellen der Patienten hier mit einem CAR ausgestattet, der den BAFF-Rezeptor (BAFF-R) erkennt. An diesen BAFF-Rezeptor bindet physiologisch das Zytokin BAFF (B-cell Activating Factor). Dies führt dann zur Aktivierung des alternativen NF-κB-Signalwegs (NF-κB2).

Für die vorgestellte alternative CAR-T-Zelltherapie spielt diese physiologische Funktion des BAFF-Rezeptors keine Rolle. Vielmehr fungiert BAFF-R hier als Ankerpunkt für die modifizierten T-Zellen, die nach Bindung mit hoher Effizienz die Tumorzellen abtöten.

Um den neuen CAR-T-Ansatz zu testen, behandelten die Forscher Mäuse, denen unterschiedlichen CD19-therapieresistente Humantumoren transplantiert worden waren, mit einer BAFF-R-CAR-T-Therapie. Statt eines Antikörperfragments, das das CD19-Epitop erkennt, waren die chimären T-Zellrezeptoren in diesem Fall mit einem Antikörperfragment ausgestattet, das den BAFF-Rezeptor erkennt. Die Forscher beobachteten eine bemerkenswerte Tumorregression mit Heilungsraten von teils 100 Prozent.

Für das kommende Jahr ist am City of Hope-Hospital eine klinische Studie mit einer BAFF-R-CAR-T-Zelltherapie für B-Zell-Leukämie- und Lymphompatienten geplant, die nach der Behandlung mit CD19-CAR-T-Zellen oder Blinatumomab einen Rückfall erlitten haben.