Was Printlets leisten und was nicht

Printlets, wie Arzneiformen aus dem Drucker oft benannt werden, ähneln äußerlich häufig den klassischen Arzneiformen wie Tabletten und Kapseln. Ihre Herstellung unterscheidet sich allerdings deutlich von der konventionellen Produktion. Unabhängig von der eingesetzten Drucktechnologie handelt es sich um additive Herstellungsverfahren. Das bedeutet, dass die Arzneiform Schicht um Schicht nach einem vorab am Computer bestimmten Design aufgebaut wird.

Gedruckte Arzneiformen erscheinen vielen als eine Art Schlaraffenland der personalisierten Medizin, denn sie eröffnen eine bislang nicht gekannte Flexibilität. In der Arzneimittelforschung, sowohl in der Präklinik als auch in Phase-I/II-Studien, kann die Dosierung jederzeit an die aktuellen Erkenntnisse und Bedürfnisse angepasst werden. Ebenso können Faktoren wie Alter, Gewicht, Größe, Nierenfunktion, Geschlecht und Ethnie eines Patienten bei der Arzneistoffdosierung berücksichtigt werden. Arzneiformen für Kinder lassen sich in Dosis und Applizierbarkeit perfekt an deren Bedürfnisse anpassen. Für Patienten mit Polypharmazie können dosisangepasste Kombinationsarzneimittel produziert werden.

Spricht man von gedruckten Arzneiformen, denken die meisten an dreidimensional (3-D) gedruckte, meist tablettenförmige Zubereitungen. Zu deren Herstellung stehen verschiedene Drucktechnologien zur Verfügung.

Alle 3-D-Druckverfahren ermöglichen es aufgrund der additiven Fertigungstechnik, jede einzelne Schicht unterschiedlich zu gestalten. Das bedeutet, dass in jeder Schicht – zumindest theoretisch – ein anderer Arzneistoff eingebracht werden kann, sodass eine »Polypill«, also ein Kombinationsarzneimittel mit mehreren Arzneistoffen, entsteht.

Inkompatible Arzneistoffe können durch wirkstofffreie Schichten voneinander getrennt werden. Ebenso ist es denkbar, die Freisetzungscharakteristik Schicht für Schicht zu beeinflussen, sodass schnell und langsam freisetzende Schichten zu komplexen Freigabeprofilen zusammengefügt werden können.

Da die äußere Form beliebig gestaltet werden kann, lassen sich Arzneiformen designen, die Patienten mit Dysphagie leichter schlucken können. Auch pädiatrische Arzneiformen in Dino- oder Bärchenform sind technisch problemlos herstellbar. Hier ist eher zu fragen, ob es zur Verbesserung der Adhärenz sinnvoll und vertretbar ist, Arzneimittel wie Süßigkeiten zu präsentieren.

Abhängig vom Arzneistoff kann die Arzneistoffbeladung beim 3-D-Druck bis zu 70 Prozent betragen, sodass Dosierungen wie bei der konventionellen Tablettenproduktion denkbar sind.

Wichtigste Anforderung an die Arzneistoffe bei Verwendung der Schmelzschichtung (FDM-Technologie) ist eine ausreichende Thermostabilität, um die hohen Verarbeitungstemperaturen (je nach Polymer bis zu 200 °C) bei der Schmelzextrusion des Filaments und beim Druckvorgang intakt zu überstehen. Ist der Wirkstoff im Polymer löslich, so kann es die Bioverfügbarkeit verbessern, wenn das Polymer sich rasch im Gastrointestinaltrakt auflöst. Der Wirkstoff kann aber auch in mikrofeiner Form in der Polymer- oder Lipidschmelze suspendiert vorliegen. Aggregation und Sedimentation spielen aufgrund der hohen Viskosität der Schmelze praktisch keine Rolle. Allerdings kann es während der Herstellung und Lagerung zur Rekristallisation von bei hohen Temperaturen gelöstem Wirkstoff sowie Änderungen der Kristallmodifikation kommen – Vorgänge, die die Bioverfügbarkeit beeinflussen können.

Alternativ zum 3-D-Druck können Arzneiformen auch in einem sogenannten zweidimensionalen (2-D) Druckverfahren hergestellt werden. Dies ist technisch etwas weniger herausfordernd.

Beim 2-D-Druck wird zunächst eine wirkstoffhaltige Tinte hergestellt, die neben einem flüchtigen Lösungsmittel wie Ethanol häufig noch einen viskositätserhöhenden Zusatz enthält. Die wirkstoffhaltige Drucktinte wird mit einem geeigneten Tintenstrahldrucker auf einen vorgefertigten essbaren Polymerfilm, zum Beispiel aus Stärke oder Cellulosederivaten, oder ein anderes Substrat, beispielsweise ein Implantat, aufgetragen (Abbildung 3).

Über das am Computer generierte Druckmuster kann die aufgetragene Wirkstoffmenge bestimmt werden. Reicht eine Bedruckung in einfacher Schicht nicht aus, können auch mehrere Schichten, nach jeweiliger Zwischentrocknung der einzelnen Schichten, übereinander gedruckt werden. Die maximal erzielbare Wirkstoffbeladung liegt typischerweise bei < 1mg/cm², also deutlich niedriger als beim 3-D-Druck. Damit ist diese Technologie insbesondere für niedrig dosierte Arzneistoffe geeignet.

Der bedruckte arzneistoffhaltige Film kann als Schmelzfilm (orodispersibler Film) im Mund appliziert oder zusammengerollt in eine Steckkapsel verpackt und so eingenommen werden. Der orodispersible Film ist eine besonders attraktive Applikationsform für Patienten mit Dysphagie, Säuglinge und kleine Kinder.

Bei der Gestaltung des Druckdesigns sind der Fantasie kaum Grenzen gesetzt. Die »Wirkstofftinte« kann zum Beispiel vollflächig, zentriert, punktförmig oder in Streifen aufgebracht werden. Zudem kann man den Druck gleich für eine Serialisierung, die eine Rückverfolgung erlaubt, das Aufbringen eines Bar- oder QR-Codes sowie eines Identdrucks nutzen, um eine eindeutige Zuordnung des produzierten Arzneimittels zu ermöglichen.

An den Trägerfilm (Substrat) sind, ähnlich wie bei speziellen Druckerpapieren für Tintenstrahldrucker, besondere Anforderungen zu stellen. Selbstverständlich darf die Drucktinte ihn nicht anlösen. Drucktinte und Substrat müssen aufeinander abgestimmt sein. Außerdem muss die Drucktinte rasch aufgenommen werden, ohne zu verschmieren. Hierzu sind vielfältige Lösungsansätze publiziert und zum Teil auch patentiert worden.

Rein technisch gesehen sind handelsübliche Tintenstrahldrucker geeignet, um 2-D-gedruckte Arzneiformen herzustellen. Für die Arzneimittelherstellung ist allerdings ein spezieller Pharma-geeigneter Drucker nötig. Dieser muss unter anderem sicherstellen, dass die Drucktinte keine Kunststoffadditive, zum Beispiel aus der Druckerpatrone, herauslöst.

Die Zusammensetzung der Drucktinte kann die im Tintenstrahldrucker erzeugte Tropfengröße beeinflussen. Infolgedessen muss für jede Drucktinte individuell ermittelt werden, welches Druckmuster geeignet ist, um eine bestimmte Wirkstoffkonzentration pro Druckfläche zu erzielen.

Auch der 2-D-Druck ermöglicht die Verarbeitung mehrerer Arzneistoffe zu einer Arzneiform. Hierzu werden die wirkstoffhaltigen Tinten neben- oder übereinander appliziert.

Das Ziel von gedruckten Arzneiformen ist meist eine maßgeschneiderte Pharmakotherapie. Naheliegende Anwendungsgebiete für Printlets sind daher dosisangepasste Arzneimittel für die Pädiatrie und Geriatrie, insbesondere wenn es keine zugelassenen Arzneimittel gibt. Zudem steht die Versorgung von polymorbiden Patienten mit Kombinationsarzneimitteln, die gegebenenfalls zusätzlich in ihrer Dosierung individuell angepasst werden können, besonders im Fokus. Weitergehende Wunschvorstellungen umfassen individualisierte Freisetzungskinetiken für jeden einzelnen Arzneistoff.

Sinnvoll ist dies aber nur, wenn der ideale therapeutische Bereich eines Arzneistoffs bekannt ist und es ein spezifisches Drug Monitoring gibt. Dies ist zum Beispiel bei Psychopharmaka und Antibiotika zumindest für einige spezifische Arzneistoffe gegeben.

Bis die additive Arzneimittelherstellung für eine breite Anwendung vollständig entwickelt ist, wird es voraussichtlich noch 10 bis 15 Jahre dauern. Bereits heute können Printlets wertvolle Dienste bei der Herstellung klinischer Studienmedikation leisten. So werden in der frühen Phase der klinischen Entwicklung häufig Eskalationsstudien gemacht, um die beste und sicherste Dosis für die Patienten zu ermitteln. Die dafür benötigten zahlreichen Formulierungen in kleiner Stückzahl, aber mit unterschiedlichen Wirkstoffmengen herzustellen, ist eine Domäne der additiven Fertigungstechniken. Darüber hinaus kann die Freisetzung des Wirkstoffs individuell und flexibel angepasst werden, um die erwünschte Pharmakokinetik zu realisieren.

Die klinische Forschung kann zudem vom Biodruck profitieren, wenn damit Zellkulturmodelle für die In-vitro-Testung von Wirkstoffen und Formulierungen bereitgestellt werden.

Neben all den zahlreichen positiven Aspekten der gedruckten Arzneiformen dürfen einige Herausforderungen nicht unerwähnt bleiben. Dazu gehören insbesondere Aspekte der Qualitätssicherung und Qualitätskontrolle sowie regulatorische Fragen und auch die Kosten.

Für die Herstellung von gedruckten Arzneiformen sind schon erste praxistaugliche Technologien inklusive der dafür erforderlichen GMP-gerechten Drucker kommerziell verfügbar. Dennoch ist noch zu weiten Teilen unklar, wie die Qualität der Printlets garantiert werden kann. Die zur Qualitätskontrolle eingesetzten analytischen Verfahren sollen, wie allgemein bei der Prüfung von Rezeptur- und Defekturarzneimitteln, nicht destruktiv sein. Vorgeschlagen werden Methoden wie die Infrarot-, Nahinfrarot- und Raman-Spektroskopie zur Prüfung von Identität, Reinheit und Gehalt: ein hoher apparativer Aufwand.

Auch regulatorisch ergeben sich neue Herausforderungen, zum Beispiel hinsichtlich des jeweiligen Verantwortungsbereichs. Dabei hängt vieles davon ab, wer die Polymerfilamente für die Schmelzschichtung oder die Drucktinte für den 2-D-Druck sowie die zugehörigen Drucker mit den jeweiligen Druckdesigns bereitstellt. Kommt dies alles vom pharmazeutischen Unternehmer, so obliegen ihm zum großen Teil das Qualitätsmanagement und die Qualitätskontrolle.

Betrachtet man Polymerfilamente oder Drucktinte als normale Rezepturausgangssubstanzen und die Anfertigung der Printlets als Rezeptur oder Defektur, so ist allein die druckende Apotheke für Qualitätsmanagement und Arzneimittelqualität verantwortlich. Angesichts der damit verbundenen Anforderungen erscheint es aktuell zweifelhaft, ob die Herstellung von Printlets irgendwann genauso zum Apothekenalltag gehört wie die Herstellung von Dermatika. Wahrscheinlicher ist es, dass der Arzneimitteldruck Klinikapotheken und Schwerpunktapotheken oder Rezepturzentren vorbehalten bleibt.

Außerdem gibt es, da sich die Technologie rasant weiterentwickelt, noch keine allgemeinen Vorschriften oder Richtlinien für die Überwachung von 3-D-gedruckten Arzneimitteln. Die FDA hat 2017 lediglich »Technical Considerations for Additive Manufactured Medical Devices« herausgegeben; dies ist ein erster Ansatz, wie der 3-D-Druck von regulatorischer Seite aus betrachtet werden kann.

Im Zusammenhang mit personalisierten Printlets sind auch völlig neue Vertriebswege denkbar.

Szenario A lehnt sich an das klassische Modell an, das für konventionelle Arzneimittel gilt. Der Patient kommt mit seiner Verordnung in die Apotheke, die die personalisierte Arzneiform unter Verwendung von wirkstoffhaltigen Polymerfilamenten oder Drucktinten, die ein pharmazeutischer Unternehmer zur Verfügung stellt, druckt.

In einem Szenario B erhält der pharmazeutische Unternehmer die elektronische Verordnung. Er druckt die personalisierte Medikation und lässt sie durch einen Logistikdienstleister direkt dem Patienten zukommen.

Der 2-D- und der 3-D-Druck von Arzneiformen haben das Potenzial, die Arzneimitteltherapie mittelfristig in einigen Bereichen zu revolutionieren. Insbesondere in Forschung und Entwicklung werden sie einen festen Stellenwert haben. In öffentlichen Apotheken und Klinikapotheken werden insbesondere die regulatorischen Rahmenbedingungen und die notwendigen Investitionskosten darüber entscheiden, ob sich gedruckte Arzneiformen in der Routine durchsetzen können. Die Forschung auf diesem Gebiet ist in vollem Gang und wird Lösungsstrategien bereitstellen, sodass technische Hürden die Nutzung immer seltener einschränken werden.

Schließlich wird sich bei der praktischen Umsetzung zeigen, wie Arzneimittel- und Patientensicherheit gewährleistet werden können. Abzuwarten ist auch, ob das Thema Datensicherheit – zusammen mit den Kosten – wieder einmal zur Innovationsbremse im Gesundheitswesen wird.