Warum sind Blasen- und Darmkrebs bei Männern aggressiver?

Implantierten die Forschenden die Tumore in männliche Mäuse, die aufgrund genetischer Defekte einen Mangel an T-Zellen, B-Zellen und natürlichen Killerzellen aufwiesen, zeigte sich, dass in diesen Mäusen beide Tumortypen gleich schnell wuchsen. Das deutet darauf hin, dass die Y^--Tumore der adaptiven Anti-Tumor-Immunität effizienter ausweichen konnten.

Wie weitere Analysen zeigten, scheinen die CD8-T-Zellen bei Tieren, die ein Blasenkarzinom aufweisen, bei dem die Tumorzellen das Y-Chromosom verloren haben, zu erschöpfen. Man weiß allerdings, dass gerade diese Zellen besonders gut auf eine Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren ansprechen. Dies ließ sich auch bei den in dieser Studie verwendeten Tiermodellen bestätigen. So fanden die Forschenden, dass Y^--Tumore deutlich besser auf eine Anti-PD-1-Behandlung ansprachen als Y⁺-Tumore.

Dass umgekehrt die Y⁺-Tumoren nicht so gut auf eine Anti-PD-1-Behandlung ansprechen, führen die Forschenden darauf zurück, dass sich die geringere Aggressivität von Y⁺-Tumoren am deutlichsten in früheren Stadien des Tumorwachstums zeigt. Dies deutet auf einen aktiveren Zustand der lymphozytären Zellen hin, der durch Checkpoint-Inhibitoren nicht mehr gesteigert werden kann.

Um die Relevanz der präklinischen Arbeit für den Menschen zu ermitteln, analysierten die Forschenden das Gesamtüberleben von Y_low- und Y_high-Patienten mit Blasenkrebs, die an den »IMvigor210« klinischen Studien mit Atezolizumab (Anti-PD-L1) (NCT02951767 und NCT02108652) teilgenommen hatten. Tatsächlich zeigte sich, dass Patienten mit einem Y_low-Blasenkrebs nach einer Anti-PD-L1-Behandlung bessere Überlebenschancen hatten als Patienten mit einem Y_high-Blasenkrebs.

Dass Geschlechtsunterschiede auch bei anderen Tumoren beobachtet werden, zeigt sich besonders am kolorektalen Karzinom (CRC). Dies weist bei Männern eine höhere Metastasenbildung und Mortalität auf als bei Frauen.

Um die molekularen Ursachen besser zu verstehen, verwendeten Jiexi Li vom Department of Cancer Biology des University of Texas MD Anderson Cancer Centers in Houston und Kollegen ein spezielles Darmkrebs-Mausmodell. Dies war mit einem induzierbaren Transgen für das Onkogen KRAS ausgestattet und enthielt zudem Mutationen in den Tumorsuppressoren Apc und Trp53. In diesem Mausmodell zeigen besonders männliche Tiere eine höhere Metastasierungsrate und ein schlechteres therapeutischen Ansprechen. 

Den Forschenden gelang es, das auf dem Y-Chromosom lokalisierte Gen KDM5D, das für die Histon-Lysin-Demethylase-5D (Kdm5d) kodiert, als ein transkriptionell hochreguliertes Gen in den kolorektalen Tumoren zu identifizieren. Die von der Kdm5d-Konzentration abhängigen Veränderungen des Chromatins und die daraus resultierende modifizierte Gentranskription führt zu einer Unterdrückung der Regulatoren der Tight Junctions von Epithelzellen und von Komponenten des Haupt-Histokompatibilitäts-Komplexes der Klasse I (MHC-I).

Deletierten die Forschenden das KDM5D-Gen, führte dies in den Krebszellen zu einer erhöhten Integrität der Tight Junction, zu einer verringerten Invasivität der Tumorzellen und zu einem effizienteren Abtöten der Krebszellen durch CD8⁺-T-Zellen.

Umgekehrt zeigten Mäuse, die mit einem Kdm5d-Transgen ausgestattet wurden, um eine dauerhafte Kdm5d-Expression speziell in den Krebszellen zu erreichen, eine erhöhte Neigung zu invasiveren Tumoren in vivo.

Die Forschenden schließen daraus, dass die Hochregulierung der KDM5D-Gens auf dem Y-Chromosom wesentlich zu den Geschlechterunterschieden bei einem KRAS-positiven kolorektalem Karzinom beiträgt. Auch aus dieser Erkenntnis könnten geschlechterspezifische Behandlungsstrategien abgeleitet werden.

In einem News-Artikel zu den beiden Studien in »Nature« sagt Dr. Sue Haupt, Krebsforscherin am George Institute of Global Health in Sydney, Australien: »Es wird immer deutlicher, dass es nicht nur am Lebensstil liegt [schwer an einem Tumor zu erkranken]. Es gibt eine genetische Komponente.«