Warum Krebspatienten so stark abnehmen

Ein pathologischer Gewichtsverlust (Kachexie) betrifft 50 bis 80 Prozent der Krebspatienten und ist für etwa 20 Prozent der krebsbedingten Todesfälle verantwortlich. Patienten leiden unter einer raschen Abnahme des Körpergewichts, Muskelabbau, Anämie und Müdigkeit, was die Lebensqualität stark einschränkt und zu einer schlechten Verträglichkeit von Krebstherapien führt. Über den Mechanismus, wie diese Auszehrung entsteht, war bislang nur wenig bekannt, und die Krebskachexie als Beispiel für einen herausragenden ungedeckten medizinischen Bedarf anerkannt.

Bisher ging man davon aus, dass entzündungsfördernde Zytokine wie Interleukin (IL)-6 oder Tumornekrosefaktor (TNF) eine Rolle spielen, schreibt ein Team um Xidan Liu von der Universität Peking in seiner kürzlich im Fachjournal »Nature Metabolism« erschienenen Studie. Zahlreiche klinische Studien mit Entzündungshemmern verliefen jedoch enttäuschend. Die Forschenden aus Peking fanden nun ein anderes Bindeglied zwischen Tumorstoffwechsel und Kachexie – nämlich Laktat und seinen Rezeptor GPR81 im Fettgewebe.

Die Forschenden untersuchten bei kachektischen Mäusen und Krebspatienten systematisch zahlreiche Stoffwechselendprodukte im Blut und entdeckten dabei, dass die Laktatwerte eng mit der Abnahme des Körpergewichts korrelierten. Erhöhte Laktatspiegel wirken sich negativ auf die Prognose aus, treten vor dem Gewichtsverlust auf und sind auf den sogenannten Warburg-Effekt zurückzuführen, schreiben die Studienautoren. Dieser bezeichnet das Phänomen, dass Krebszellen auch bei ausreichender Sauerstoffversorgung Glucose zu Laktat abbauen, was der Entdecker des Effekts, Otto Heinrich Warburg, als aerobe Glykolyse bezeichnete.

Um die Wirkung von Laktat genauer zu untersuchen, infundierten die Forschenden tumorfreien Mäusen die Substanz über einen längeren Zeitraum: Dies führte zu einer ähnlichen Auszehrung, wie sie ein Tumor hervorruft. Die Forschenden beobachteten einen Schwund der Skelettmuskulatur und eine Abnahme der Masse des weißen Fettgewebes, die jeweils mit der Laktatdosis und der Infusionsdauer korrelierten.

Über weitere Untersuchungen fanden die Forschenden heraus, dass der G-Protein-gekoppelte Rezeptor GPR81 für Laktat im Fettgewebe die katabolen Wirkungen vermittelt. Das Signal wird in diesem Fall über einen spezifischen Signalweg (Gi–Gβγ–RhoA/ROCK1–p38) in die Zelle weitergeleitet, und nicht über die klassische Kaskade über cAMP und Proteinkinase A (PKA). 

Ist der Rezeptor GPR81 durch Laktat dauerhaft aktiviert, bewirkt dies eine Lipolyse und den Umbau des weißen Fettgewebes in braunes Fettgewebe, das bekanntermaßen Kalorien zur Wärmeproduktion verbrennt. Der Biomarker für diesen Umbau, UCP1 (mitochondrial uncoupling protein 1), war nach einer Laktatinfusion ebenso erhöht wie bei Kachexie. All diese Effekte waren bei Mäusen, denen GPR81 oder UCP1 fehlte, nicht zu beobachten.

Weitere Evidenz deutet darauf hin, dass dieser Mechanismus auch eine Rolle beim Tumorwachstum spielt. Die Blockierung von GPR81 könnte somit einen doppelten therapeutischen Nutzen bei der Behandlung von Krebs haben, nämlich das Wachstum zu stoppen und die Kachexie abzuschwächen. Von der Grundlagenforschung bis zur Marktreife eines entsprechenden Medikaments ist es allerdings noch ein weiter Weg. Außerdem ist das Target GPR81 auch für die Adipositas-Forschung interessant. Hier wird schon länger nach effektiven Wegen und Wirkstoffen gesucht, weißes Fett zu bräunen.