Triple-Agonist reduziert Körpergewicht um 24 Prozent

Nach den GLP-1-Rezeptoragonisten wie Semaglutid und dem dualen Agonist Tirzepatid (GLP-1 und GIP) sind nun auch dreifache Agonisten in der Entwicklung, die die Rezeptoren der drei an Sättigung und Energiestoffwechsel beteiligten Hormone GLP-1, Glucagon und GIP (Gastrisches Inhibitorisches Polypeptid) stimulieren. Für den Kandidaten Retatrutid des Unternehmens Eli Lilly wurden nun Ergebnisse von zwei Phase-II-Studien auf einer Tagung der US-amerikanischen Diabetes Gesellschaft am 26. Juni in San Diego vorgestellt.

In die erste Studie, die zeitgleich zum Symposium im »New England Journal of Medicine« erschien, wurden 338 Probanden aufgenommen, die entweder adipös waren, also einen Body-Mass-Index (BMI) von 30 oder darüber aufwiesen, oder einen BMI zwischen 27 und 30 hatten, aber schon eine Übergewichtsfolgeerkrankung, aber keinen Diabetes aufwiesen. Diese Probanden wurden entweder mit Placebo oder mit einer wöchentlichen Injektion von Retatrutid (1 mg, 4 mg, 8 mg oder 12 mg) behandelt.

Nach 24 Wochen hatten die Probanden mit der höchsten Dosierung im Schnitt 17,5 Prozent des Ausgangsgewichts verloren. Bei den niedrigeren Dosierungen fiel auch die Gewichtsabnahme geringer aus: -7,2 Prozent in der 1-mg-Gruppe, -12,9 Prozent in der 4-mg-Gruppe und -17,3 Prozent in der 8-mg-Gruppe im Vergleich zu -1,6 Prozent in der Placebogruppe. Nach einer Behandlungszeit von 48 Wochen lag der Gewichtsverlust in der Gruppe mit der 12-mg-Dosierung im Durchschnitt sogar bei 24,2 Prozent, was 26,2 kg entsprach. Die Sicherheit und Verträglichkeit entsprach in etwa der von den bereits zugelassenen GLP-1-Rezeptoragonisten, heißt es in der Publikation. Am häufigsten traten gastrointestinale Nebenwirkungen auf, die aber in der Regel mild oder moderat waren. Sie konnten durch eine verringerte Startdosis zum Teil umgangen werden.

In dieser Studie wurde auch eine Untergruppe von 98 Probanden untersucht, die infolge des Übergewichts eine nicht-alkoholische Fettleber (NAFLD) entwickelt hatten. Bei ihnen sollte ermittelt werden, wie sich Retatrutid auf das Leberfett auswirkt. Hierzu wurde das Organ mittels Magnetresonanztomografie und das Blut auf Marker für Leberschäden und Fibrose untersucht. Bei 90 Prozent der Probanden normalisierte sich der Anteil des Leberfetts nach einer 48-wöchigen Behandlung mit der höchsten Dosis.

Diese Daten wurden bisher nur auf dem Symposium in San Diego vorgestellt und sollen zu einem späteren Zeitpunkt noch publiziert werden. »Diese Studie legt nahe, dass in frühen Phasen der Lebererkrankung die Leber noch entfettet werden könnte, was wiederum helfen könnte, die langfristigen kardiologischen, metabolischen, renalen und leberspezifischen Schäden durch Adipositas zu reduzieren, sagt Professor Dr. Arun Sanyal von der Virginia Commonwealth University in Richmond, Virginia, in einer Mitteilung der American Diabetes Association.

In die zweite Phase-II-Studie waren 281 Probanden im Alter von 18 bis 75 Jahren mit Typ-2-Diabetes, einem HbA_1c-Wert von 7,0 bis 10,5 Prozent und einem BMI zwischen 25 und 50 kg/m² eingeschlossen. Sie erhielten entweder Retatrutid (0,5 mg, 4 mg, 8 mg oder 12 mg) oder den GLP-1-Rezeptoragonisten Dulaglutid (1,5 mg) oder Placebo wöchentlich für 36 Wochen. In der Studie sollte getestet werden, welche Wirkung der neue Wirkstoffkandidat Retatrutid auf den Blutzucker und das Körpergewicht hat. Die Ergebnisse wurden im Fachjournal »The Lancet« veröffentlicht. Die Senkung des HbA_1c-Werts nach sechs Monaten war in allen Gruppen außer der 0,5-mg-Gruppe signifikant stärker als unter Placebo. 

Der Absenkung betrug zwischen 1,3 Prozentpunkte (4 mg) und 2,0 Prozentpunkte (12 mg). Unter Dulaglutid sank der HbA_1c-Wert im Durchschnitt um 1,4 Prozentpunkte. Somit erreichten um die 80 Prozent der Teilnehmer in den Gruppen mit 4 mg, 8 mg und 12 mg Retatrutid einen HbA_1c-Wert unter 7. Zu normoglykämischen Werten kamen zwischen 13 und 31 Prozent der Probanden in den unterschiedlichen Gruppen. 

Die Probanden in der 12-mg-Gruppe nahmen in einer achtmonatigen Behandlung mit Retatrutid im Durchschnitt 16,9 Prozent ihres Körpergewichts ab, was 17,2 kg entsprach. In der Placebogruppe lag die Gewichtsreduktion bei 3,0 Prozent, unter Dulaglutid bei 2,0 Prozent. Auch in dieser Studie wurde wie bei der ersten auch der Tiefpunkt der Körpergewichtskurve über die Zeit noch nicht erreicht, was bedeutet, dass sich die Gewichtsreduktion bei fortgeführter Therapie vermutlich noch fortsetzen wird.

Die Ergebnisse zum Gewichtsverlust seien die bisher weitreichendsten, die bisher für ein Antidiabetesmedikament berichtet wurden, betont Professor Dr. Julio Rosenstock der University of Texas in Dallas, Hauptautor der Studie. »Wir hoffen, dass die Ergebnisse in längeren und größeren Studien bestätigt werden.« Die Studiendaten seien ein wichtiger Schritt in Richtung Phase III. Die Substanz soll im Studienprogramm TRIUMPH in vier Phase-III-Studien auf Sicherheit und Wirksamkeit zum langfristigen Gewichtsmanagement, zur Blutzuckereinstellung, aber auch zur Therapie von Kniearthrose und Schlafapnoe untersucht werden.