Transplantation von Betazellen ohne Immunsuppression

Betroffene mit Typ-1-Diabetes (T1D) sind lebenslang auf eine Insulinsubstitution angewiesen, weil ihr Immunsystem die insulinproduzierenden Betazellen des Pankreas zerstört hat. Eine Heilung der Erkrankung wäre denkbar, wenn es gelänge, funktionsfähige Betazellen eines gesunden Spenders zu transplanieren. Dies erfordert allerdings bislang die Gabe von Immunsuppressiva, weil sonst die transplantierten Zellen wieder abgestoßen werden.

Vor diesem Hintergrund lässt ein Fallbericht aufhorchen, den ein Team um Professor Dr. Per‑Ola Carlsson von der Universität Uppsala in Schweden aktuell im Fachjournal »New England Journal of Medicine« veröffentlicht hat. Den Forschenden gelang es nämlich, genmodifizierte Betazellen eines Blutgruppen-kompatiblen Spender auf einen T1D-Patienten zu übertragen, ohne dass eine immunsuppressive Begleittherapie erforderlich war.

Der 42-jährige Patient war bereits seit 37 Jahren an T1D erkrankt, hatte keine nachweisbare endogene Insulinproduktion, einen HbA_1c-Wert von 10,9 Prozent und benötigte eine tägliche Insulindosis von 32 Einheiten. Er erhielt genetisch modifizierte, allogene Inselzellen (UP421), die die Forschenden in mehreren Schritten in eine von ihnen so genannte hypoimmune Plattform (HIP) umgewandelt hatten.

Die Genmodifikationen beinhalteten die gezielte Ausschaltung der HLA-Klassen I und II mithilfe der sogenannten Genschere CRISPR/Cas sowie die Überexpression von CD47 über eine lentivirale Transduktion. Letzteres war erforderlich, weil Zellen ohne Oberflächenmerkmale der HLA-Klassen I und II gemäß der sogenannten Missing-self-Hypothese vom angeborenen Immunsystem erkannt und abgetötet werden. Dieser Mechanismus wird umgangen, wenn die Zellen CD47 überexprimieren.

Insgesamt wurden dem Patienten 79,6 Millionen Zellen in 17 Injektionen in den Musculus brachioradialis des linken Unterarms implantiert. Er erhielt keinerlei Glucocorticoide, Antiphlogistika oder Immunsuppressiva. Um die Immunreaktion zu untersuchen, wurden ihm räumlich getrennt außer den HIP-Zellen auch Wildtyp-Zellen sowie HLA-depletierte Zellen ohne CD47-Überexpression implantiert. Über zwölf Wochen hinweg wurde die Reaktion auf die verschiedenen Transplantate detailliert erfasst.

Dabei zeigten sich erwartungsgemäß eine starke adaptive Immunreaktion (T-Zell-Aktivierung, Antikörperbildung) gegen Wildtyp-Zellen und eine aktive angeborene Immunantwort gegen HLA-depletierte Zellen ohne CD47-Überexpression. Die HIP-Zellen lösten dagegen keine Immunreaktion aus, weder durch T-Zellen, NK-Zellen, Makrophagen, Antikörper noch das Komplementsystem. Es traten vier unerhebliche Nebenwirkungen auf, keine schwerwiegend oder behandlungsbedingt.

Die Studie liefert den erstmaligen klinischen Beweis, dass hypoimmune, genetisch editierte Inselzellen beim Menschen ohne Immunsuppression transplantiert werden können. Die Zellen überlebten, sezernierten Insulin in Abhängigkeit vom Blutzuckerspiegel und wurden immunologisch nicht attackiert. Langfristig eröffnen sich durch die HIP-Technologie neue Möglichkeiten für immunfreie Zelltherapien – nicht nur bei Diabetes, sondern auch bei anderen Indikationen.

Die transplantierten Zellmengen in dieser Fallstudie entsprechen nur circa 7  Prozent der für Insulinunabhängigkeit benötigten Dosis, sodass sich das Konzept in Zukunft durch wiederholte Transplantationen anpassen ließe.