Subkutane Dauertherapie für PNH-Patienten

Der monoklonale Anti-C5-Antikörper Crovalimab (Piasky® 340  mg Injek­tions-/Infusionslösung, Roche) ist als Monotherapie für Patienten ab zwölf Jahren und mindestens 40  kg Körpergewicht mit PNH zugelassen. Indiziert ist er für Patienten mit Hämolyse und klinischen Symptomen, die auf eine hohe Krankheitsaktivität hinweisen, und für Personen, die nach mindestens sechsmonatiger Behandlung mit einem Inhibitor der Komplementkomponente 5 (C5) klinisch stabil sind.

Bei der PNH kommt es bedingt durch eine erworbene Muta­tion zur Zerstörung von Erythrozyten durch das Komplementsystem, das Teil des angeborenen Immunsystems ist. Die Hämolyse findet hauptsächlich intra­vasal, aber auch extravasal statt. Da sie typischerweise nachts auftritt, kommt es morgens zur charakteris­tischen Hämoglobinurie. Die Patienten leiden an Anämie, Fatigue und Thromboseneigung. Eine PNH kann zur Nierenerkrankung führen. Unbehandelt ist die Lebenserwartung stark verkürzt.

Das empfohlene Therapieschema umfasst eine Initialdosis, die an Tag 1 als intra­venöse Infusion verabreicht wird, ­gefolgt von vier wöchentlichen Initialdosen, die an den Tagen 2, 8, 15 und 22 als subkutane Injektionen verabreicht werden. Die Erhaltungsdosis wird erstmals an Tag 29 und dann alle vier ­Wochen subkutan gespritzt, bevorzugt in den Bauch.

Die Dosis richtet sich nach dem Körpergewicht des Patienten. Menschen zwischen 40 und 100  kg erhalten initial 1000 mg intravenös (über 60 Minuten), gefolgt von vier Dosen à 340  mg subkutan. Die Erhaltungsdosis beträgt 680  mg subkutan. Menschen über 100  kg starten mit 1500  mg intravenös (über 90 Minuten), wiederum gefolgt von viermal 340  mg. In der Erhaltungs­phase spritzen diese Patienten alle vier ­Wochen 1020 mg subkutan.

Hat der Patient eine Applikation versäumt, soll er die fehlende Dosis so bald wie möglich injizieren. Die nächste Dosis ist dann am regulär geplanten Spritztag fällig. Keinesfalls dürfen zwei Dosen am selben Tag gespritzt werden.

Crovalimab ist ein rekombinanter ­humanisierter monoklonaler IgG1-­Antikörper, der mit hoher Affinität ­spezifisch an das Komplementprotein C5 bindet. Dadurch hemmt er dessen Spaltung in C5a und C5b und verhindert so die Bildung des Membranangriffskomplexes. In der Folge wird die terminale Signalkaskade unterbunden, die zur Zerstörung der Erythrozyten durch das Komplementsystem führt. Bei Pa­tienten mit PNH hemmt Crovalimab die terminale komplementvermittelte intra­vaskuläre Hämolyse und hilft ­damit, Transfusionen zu vermeiden.

Wirksamkeit und Sicherheit belegen die COMMODORE-Studien. An COMMODORE-1 nahmen 89 PNH-Erkrankte teil, die ihre bisherige Therapie mit dem C5-Inhibitor Eculizumab fortsetzten oder auf Crovalimab umgestellt wurden. Die Krankheitskontrolle blieb nach dem Switch stabil. In den ersten 24 Wochen traten Nebenwirkungen bei 77 Prozent der Patienten unter Crovalimab und 67 Prozent unter Eculizumab auf; keine Nebenwirkung führte zum Behandlungsabbruch oder zum Tod und es gab keine Meningokokken-Infektion. 85 Prozent der Patienten bevorzugten Crovalimab gegenüber Eculizumab.

In COMMODORE-2 wurden 204 C5-Inhibitor-naive Patienten aufgenommen. Primäre Endpunkte waren die Kontrolle der Hämolyse und das Vermeiden von Transfusionen nach 24 Wochen. 79,3 Prozent der Patienten erreichten unter Crovalimab eine Kontrolle der Hämolyse; unter Eculizumab waren es 79,0 Prozent. Transfusionen wurden bei 65,7 versus 68,1 Prozent der Patienten vermieden. Der Fatigue-Score verbesserte sich jeweils deutlich. Das Sicherheitsprofil war in beiden Studienarmen vergleichbar; es gab keine Meningokokken-Infektionen. Die meisten Patienten, die nach der ersten Studienphase von Eculizumab zu Crovalimab wechselten, bevorzugten das neue Medikament.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Immunkomplex-vermittelte Reaktionen von Typ III, Infektionen der oberen Atemwege, Fieber, Kopfschmerzen und infusionsbedingte Reaktionen. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Typ-III-Reaktionen und Pneumonie.

In der Langzeitanwendung traten keine zusätzlichen Risiken auf. Dies zeigen Daten von 44 Patienten aus der COMPOSER-Studie, die im Median 4,7 Jahre behandelt wurden.

Aufgrund des Wirkmechanismus von Crovalimab sind die Patienten anfäl­liger für Meningokokken-Infektionen, die schwer und tödlich verlaufen können. Daher müssen alle Patienten mindestens zwei Wochen vor der ersten Antikörperdosis mit einem tetravalenten Meningokokken-Impfstoff geimpft werden. Ist ein sofortiger Behandlungsstart erforderlich, sollte der Patient so schnell wie möglich geimpft werden und zusätzlich zwei Wochen lang Antibiotika einnehmen. Trotz Impfung sind alle Patienten auf frühe Anzeichen ­einer Meningokokken-Infektion zu überwachen und bei Bedarf antibiotisch zu behandeln.

Crovalimab ist kontraindiziert bei Patienten mit einer laufenden Neisseria-meningitidis-Infektion.

Nach Angaben von Roche ist das Medikament nur über ein Programm für kontrollierten Zugang (CAP) erhältlich. Hier müssen Ärzte bestätigen, dass Patienten die entsprechende Impfung oder Antibiotikaprophylaxe erhalten.