Steckbrief Letrozol

Letrozol (Femara® und Generika) ist ein selektiver, reversibler, nicht steroidaler Aromatasehemmer. Er wird zur adjuvanten, neoadjuvanten und palliativen Therapie von Hormonrezeptor-positivem primären Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen angewendet.

Off Label wird Letrozol unter anderen zur Ovulationsauslösung bei Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom (PCO) sowie zur Hormonbehandlung von Frauen mit unerfülltem Kinderwunsch eingesetzt.

Aromatasehemmer wie Letrozol hemmen das Enzym Aromatase, das maßgeblich an der körpereigenen Estrogenproduktion beteiligt ist. Es katalysiert die Umwandlung (Aromatisierung) von Androgenen (Androstendion, Testosteron) in Estrogene (Estron, Estradiol). Vor der Menopause findet die höchste Aromataseaktivität in den Ovarien statt. Nach den Wechseljahren, wenn die Eierstöcke die Estrogenproduktion eingestellt haben, wird das Enzym in geringeren Mengen noch in anderen Geweben wie Muskeln, Fett- und Brustdrüsengewebe hergestellt.

Durch die Blockade des Enzyms entzieht man den Tumorzellen sozusagen auch noch diese geringen Mengen an Estrogen, wodurch ihr Wachstum gehemmt wird. Eine ausreichende Verminderung der Estradiolproduktion bewirken Aromatasehemmer allerdings nur in den peripheren Geweben, nicht in den Eierstöcken. Daher sind sie nur für Frauen geeignet, die sich bereits in der Postmenopause befinden.

Anhand der Molekülstruktur unterscheidet man nicht steroidale und steroidale Aromatasehemmer. Nicht steroidale Aromatasehemmer wie Letrozol hemmen die Aromatase durch kompetitive Bindung an das Häm des Cytochrom-P450 des Enzyms. Steroidale Aromatasehemmstoffe wie Exemestan inaktivieren das Enzym hingegen irreversibel.

Die empfohlene Dosierung beträgt einmal täglich 2,5 mg Letrozol. Die Tabletten sollten immer zur gleichen Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten und unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden. Die Einnahme sollte beim fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom so lange erfolgen, bis eine Progression des Tumors festgestellt wird. In der adjuvanten und erweiterten adjuvanten Situation sollten die Tabletten über fünf Jahre beziehungsweise bis zum Tumorrezidiv eingenommen werden. Alternativ kann auch eine sequenzielle Behandlung (zwei Jahre Letrozol gefolgt von drei Jahren Tamoxifen) in Betracht gezogen werden. Wird Letrozol neoadjuvant eingesetzt, sollte die Behandlung vier bis acht Monate fortgeführt werden, um eine optimale Tumorreduktion zu erreichen.

Letrozol ist bei prämenopausalen Frauen kontraindiziert. Bei Frauen, bei denen der Hormonstatus nicht eindeutig ist, muss dieser vor Behandlungsbeginn bestimmt werden. Hintergrund ist, dass die Blockade der peripheren Estrogenbildung durch Letrozol bei Frauen mit noch vorhandener ovarieller Estrogenbildung über eine hypophysäre Rückkopplung zu einer (Über-)Stimulation der Ovarien und potenziellen Zystenbildung führen kann.

Des Weiteren darf Letrozol nicht in der Schwangerschaft und Stillzeit eingesetzt werden.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Letrozol ergeben sich aus der antihormonellen Wirkung und ähneln denen von Estrogenmangel-bedingten Wechseljahresbeschwerden. Dazu zählen unter anderem Hitzewallungen, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel und Stimmungsschwankungen.

Eine für Aromatasehemmer typische Nebenwirkung ist der Verlust der Knochenmineraldichte und folglich ein erhöhtes Osteoporose- und Frakturrisiko. Die S3-Leitlinie »Früherkennung, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms« empfiehlt daher eine regelmäßige Kontrolle der Knochendichte vor und während der Therapie.

Zudem kommt es unter Letrozol häufig zu erhöhten Cholesterolwerten, Gewichtszunahme, Magen-Darm-Beschwerden und Hautreaktionen.

Letrozol wird teilweise über die Cytochrom-P450-Enzyme CYP2A6 und CYP3A4 metabolisiert. Wie sich die gleichzeitige Anwendung von starken CYP450-Inhibitoren auf den Wirkstoffspiegel von Letrozol auswirkt, ist unbekannt.

Letrozol hemmt in vitro CYP2A6 und CYP2C19. Die klinische Relevanz ist unbekannt. Dennoch sollte die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, deren Elimination hauptsächlich von diesen Isoenzymen abhängt und die eine enge therapeutische Breite haben (zum Beispiel Phenytoin, Clopidogrel), mit Vorsicht erfolgen.

Die gleichzeitige Gabe von Tamoxifen, anderen Antiestrogenen oder Estrogenen und Letrozol könnte die Plasmakonzentration von Letrozol verringern. Sie sollte daher vermieden werden.

Aromatasehemmer werden im Sport missbräuchlich zur Erhöhung des körpereigenen Testosteronspiegels und damit einhergehender Leistungssteigerung verwendet. Bodybuilder setzen diese Substanzen zudem oft ein, um die estrogenen Nebenwirkungen von anabolen Steroiden wie etwa eine Gynäkomastie zu maskieren. Zudem soll Letrozol den Fettabbau fördern und Wassereinlagerungen in der Aufbauphase verhindern.

Seit 2008 steht Letrozol daher auf der Liste der verbotenen Substanzen der Welt-Antidoping-Agentur (WADA). Ein Besitz von mehr als 75 mg wird nach dem Arzneimittelgesetz gemäß der Dopingmittel-Mengen-Verordnung als »nicht geringe Menge« gewertet.