Häufige Arzneistoffe

-

Steckbrief Imatinib

Das Philadelphia-Chromosom ist eine genetische Besonderheit, die bei der Mehrzahl der Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) vorliegt: eine Translokation zwischen Chromosom 9 und 22, die das BCR-ABL-Fusionsgen erzeugt. Dieses codiert für eine dauerhaft aktive Tyrosinkinase, die Leukämiezellen einen starken Wachstumsvorteil gibt.

Imatinib hemmt die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zudem inhibiert der Wirkstoff aber auch eine Reihe anderer Rezeptor-Tyrosinkinasen, etwa c-KIT sowie PDGFR-α/β. Dadurch werden wachstumsfördernde Signale in Tumorzellen blockiert, die Zellproliferation gehemmt und Apoptose gefördert. Besonders wichtig ist das bei Erkrankungen mit Philadelphia-Chromosom/BCR-ABL-Fusionsgen sowie bei Tumoren mit c-KIT- oder PDGFR-Aktivierung.

Die erste Indikation war die Philadelphia-Chromosom-positive (Ph+) CML. Imatinib wird bei Erwachsenen und Kindern mit neu diagnostizierter Ph+ CML angewendet, für die eine Knochenmarktransplantation nicht infrage kommt. Zudem wird es bei Erwachsenen und Kindern in der chronischen Phase der Krankheit eingesetzt, wenn diese auf Interferon α nicht ansprechen, sowie in der akzelerierten Phase und der Blastenkrise.

In Kombination mit einer Chemotherapie wird Imatinib auch bei Erwachsenen und Kindern mit neu diagnostizierter Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (ALL) angewendet. Bei Erwachsenen mit rezidivierter oder refraktärer Ph+ ALL ist es als Monotherapie zugelassen.

Imatinib darf auch bei Erwachsenen mit myelodysplastischen/myeloproliferativen Erkrankungen (MDS/MPD) in Verbindung mit Genumlagerungen des PDGF-Rezeptors zum Einsatz kommen. Ebenso ist es bei Erwachsenen mit fortgeschrittenem hypereosinophilem Syndrom (HES) und/oder chronischer eosinophiler Leukämie (CEL) mit FIP1L1-PDGFRα-Umlagerung zugelassen.

Ein weiteres Einsatzgebiet von Imatinib ist die Behandlung von c-Kit-(CD117)-positiven nicht resezierbaren und/oder metastasierten malignen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) bei Erwachsenen und die adjuvante Behandlung Erwachsener mit signifikantem Risiko eines Rezidivs nach Resektion c-Kit-(CD117)-positiver GIST.

Schließlich ist der Tyrosinkinase-Hemmer zugelassen zur Behandlung Erwachsener mit nicht resezierbarem Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) und Erwachsener mit rezidivierendem und/oder metastasiertem DFSP, die für eine chirurgische Behandlung nicht infrage kommen.

Die Dosierung richtet sich nach der Indikation. Beispielsweise nehmen Erwachsene mit CML in der chronischen Phase 400 mg pro Tag oral ein. In der akzelerierten Phase oder Blastenkrise wird ihnen 600 mg pro Tag empfohlen. Unter Umständen muss die Dosierung aufgrund von Nebenwirkungen angepasst werden.

Die Einnahme soll mit einem großen Glas Wasser zu einer Mahlzeit erfolgen, um das Risiko für gastrointestinale Irritationen zu minimieren. Dosen von 400 mg oder 600 mg sollten einmal täglich verabreicht werden, während Tagesdosen von 800 mg auf zweimal täglich 400 mg (morgens und abends) aufgeteilt werden sollen. Für Patienten, die nicht in der Lage sind, Tabletten zu schlucken, können diese in einem Glas Wasser ohne Kohlensäure oder Apfelsaft suspendiert werden. Die erforderliche Anzahl Tabletten sollte in eine angemessene Menge des Getränks (etwa 50 ml für eine 100-mg-Tablette und 200 ml für eine 400-mg-Tablette) gegeben und die Mischung mit einem Löffel umgerührt werden. Die Patienten sollen die Suspension unmittelbar nach dem vollständigen Zerfall der Tablette(n) einnehmen.

Da Imatinib überwiegend hepatisch metabolisiert wird, soll bei leichter, mittlerer oder schwerer Leberfunktionsstörung maximal die niedrigste empfohlene Dosis von 400 mg täglich gegeben werden. Auch bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Dialysepatienten wird als Anfangsdosis 400 mg täglich empfohlen.

Sehr häufige Nebenwirkungen sind Gewichtszunahme, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Dyspepsie, Bauchschmerzen, periorbitale Ödeme, Hautausschlag, Muskelkrämpfe, Muskel-, Knochen- und Gelenkschmerzen, Flüssigkeitsansammlung und Fatigue.

Die Exposition gegenüber direktem Sonnenlicht sollte vermieden oder auf ein Minimum reduziert werden, da im Zusammenhang mit einer Imatinib-Behandlung das Risiko einer Phototoxizität besteht. Patienten sollten Kleidung mit UV-Schutz tragen und/oder ein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor verwenden.

CYP3A4-Hemmer erhöhen die Imatinib-Spiegel, weshalb Vorsicht geboten ist, wenn sie mit Imatinib kombiniert werden. Umgekehrt sind starke CYP3A4-Induktoren in Kombination mit Imatinib zu vermeiden, da sonst ein Wirkverlust droht.

Imatinib kann die Spiegel anderer Arzneistoffe erhöhen. Besonders relevant ist das bei CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite. Wegen des Blutungsrisikos sollen bei erforderlicher Antikoagulation eher Heparine statt Warfarin/Cumarine eingesetzt werden, so die Empfehlung in der Fachinformation des Präparats Glivec®. Zu den direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) gibt es keine detaillierte Aussage. Werden sie aber über CYP3A4 metabolisiert, ist bei der Kombination mit Imatinib sicherlich ebenfalls Vorsicht geboten.

Imatinib soll in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer wenn es eindeutig erforderlich ist. Es gibt Hinweise auf Fehlgeburten und Fehlbildungen; tierexperimentell wurde Reproduktionstoxizität gezeigt. Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der Therapie und mindestens 15 Tage nach Therapieende sicher verhüten. Imatinib und sein aktiver Metabolit gehen in die Muttermilch über. Daher soll während der Behandlung und mindestens 15 Tage nach Ende nicht gestillt werden.

Die Entdeckung von Imatinib gilt als Meilenstein der zielgerichteten Onkologie. Bei Ciba-Geigy (heute Novartis) lief damals ein Programm zur Entwicklung von Tyrosinkinase-Hemmern. Die Substanz STI571, die später Imatinib heißen sollte, zeigte präklinisch eine starke Hemmung von BCR-ABL. Klinisch war der Effekt so eindrucksvoll, dass die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA Imatinib 2001 in nur sechs Wochen für CML zuließ. Ende 2001 kam der Wirkstoff auch auf den deutschen Markt.

Imatinib avancierte zum ersten Tyrosinkinase-Hemmer, der Krebserkrankungen langfristig kontrollierbar machte und CML für viele Patienten in Richtung einer chronischen Erkrankung veränderte.