Score sagt Erfolg der Immuntherapie  voraus

Ein Triple-negativer Brustkrebs (TNBC) ist dadurch charakterisiert, dass die entarteten Zellen die drei wichtigen Rezeptoren, den Östrogenrezeptor (ER), den Progesteronrezeptor (PR) und den humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2), nicht exprimieren. Somit stehen diese drei Strukturen auch nicht als Ziel für eine spezifische Therapie zur Verfügung. Dies wiederum resultiert in einer schlechten Prognose mit einem hohen Risiko für ein frühes Wiederauftreten des Tumors. Etwa 15 Prozent der invasiven Brustkrebsfälle sind triple-negativ.

Patientinnen mit TNBC sprechen unterschiedlich gut auf die anderen Therapieoptionen, darunter auch die Immuntherapie an. Um die Belastung für die Patientinnen so gering wie möglich zu halten, wären Plasma-Biomarker von großem Wert, mit deren Hilfe sich ein Ansprechen auf eine Immuntherapie abschätzen ließe.

Derartige Biomarker zu finden, war das Ziel der Arbeit einer Gruppe von Forschenden um Yuling Xiao und Hang Zhang vom Department of Breast Surgery an der Fudan University in Shanghai, China. Hierfür untersuchten sie mittels Plasma-Proteomik Blutproben von 195 TNBC-Patientinnen. Die Ergebnisse publizierten die Forschenden in der Fachzeitschrift »Cancer Biology & Medicine«.

Untersucht wurden seriell gewonnene Plasmaproben, die vor, während und nach Therapie entnommen wurden. Drei Patientengruppen waren in die Studie eingeschlossen: (A) Patientinnen, die mit einer neoadjuvanten Immuntherapie (Camrelizumab + Chemotherapie) behandelt wurden, (B) Patientinnen, die eine adjuvante Immuntherapie (Atezolizumab + Chemotherapie) erhielten, und (C) Patientinnen mit einem fortgeschrittenen TNBC. Als Kontrollgruppe dienten Patientinnen, die nur eine Chemotherapie erhielten.

Die Forschenden konnten zeigen, dass bei etwa der Hälfte der 92 untersuchten Immunproteine nach einer Immuntherapie signifikante Veränderungen auftraten. Die Konzentrationen von Zytokinen und Chemokinen wie CXCL9, CXCL10, CCL3 und IFN-γ stiegen an, was eine verstärkte Immunaktivierung widerspiegelt. Gleichzeitig sanken Tumor-assoziierte Marker wie MUC-16, ein membrangebundenes Mucin, das bei einer Vielzahl von Tumoren abnormal exprimiert oder mutiert ist, was eine Reduktion der Tumorlast andeutet.

Besonders drei Plasmaproteine konnten die Forschenden identifizieren, die prognostische Relevanz erkennen ließen. Dabei handelte es sich um ARG1 (Arginase 1), NOS3 (endotheliale NO-Synthase) und CD28.

• Höhere Spiegel von ARG1 korrelierten mit einem besseren Ansprechen (pCR) unter neoadjuvanter Immuntherapie. Mechanistisch wird diskutiert, dass die Arginin-Metabolisierung über eine Substratkonkurrenz die NOS3-Aktivität modulieren könnte.
• Diese Hypothese wird gestützt durch ein schlechteres Therapieansprechen bei hohen Spiegeln von NOS3. Hohe NOS3-Konzentrationen könnten auf eine immunsuppressive Mikroumgebung hin.
• CD28 scheint als Kostimulator für eine T-Zell-Aktivierung im Plasma die Systemaktivität von T-Zellen widerzuspiegeln. Höhere CD28-Spiegel waren mit einem besseren Ansprechen assoziiert.

Schließlich entwickelten die Forschenden einen »Plasma Immuno Prediction Score« (PIPscore), in den sechs Proteine, ARG1, NOS3, CD28, IL-18, CXCL12 und PTN (Pleiotrophin), integriert wurden. Dieser Score zeigte eine hohe prädiktive Genauigkeit (AUC 0,858) für das Ansprechen auf eine neoadjuvante Immuntherapie und erwies sich auch als zuverlässiger Prädiktor für das progressionsfreie Überleben.

Die Autoren betonen, dass ihren Daten zufolge sowohl der Arginin-Stoffwechsel als auch die T-Zell-Aktivierung eine wichtige Rolle für ein gutes Ansprechen auf die Therapie spielen. Hohe NOS3-Werte deuten auf eine eher immunsuppressive Mikroumgebung des Tumors hin, während hohe ARG1- und CD28-Werte mit einer wirksamen Immunantwort verbunden sind. Daraus ergibt sich die Annahme, dass ein gezieltes Eingreifen in den Arginin-Stoffwechsel – etwa durch eine PEG-Arginase-Therapie – helfen könnte, Resistenzen gegen Checkpoint-Inhibitoren zu überwinden.

In jedem Fall liegt nun dank der Arbeit der chinesischen Wissenschaftler mit dem PIPscore ein klinisch valider Ansatz zur Patientenstratifizierung vor, der künftig zu einer präziseren und personalisierten Therapiesteuerung beitragen könnte.

»Diese Studie verändert grundlegend, wie wir die Immuntherapie bei TNBC angehen«, sagt Mitautor Dr. Yizhou Jiang in einer Mitteilung der Chinesischen Krebsgesellschaft. Nach Ansicht der Forschenden könnte der PIPscore Onkologen schon bald helfen, TNBC-Patientinnen für die Immuntherapie auszuwählen, unnötige Nebenwirkungen und Kosten zu vermeiden und wiederholte Kontrollen sowie Echtzeit-Anpassungen der Therapie zu ermöglichen. Über TNBC hinaus könnte dieser Ansatz auch bei anderen Krebsarten Anwendung finden, bei denen die Wirksamkeit von Immuntherapien stark variiert.