Resistenzbedenken für neues Grippemittel

Weit verbreitete Influenza-Stämme könnten schnell resistent gegen den Wirkstoff werden, berichteten amerikanische und japanische Forscher am Montag in der Fachzeitschrift »Nature Microbiology«. Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat Baloxavir unter dem Namen Xofluza™ im Oktober 2018 zugelassen, in Japan ist das Grippemittel mit neuem Wirkmechanismus bereits seit Februar 2018 zugelassen. Letzten Monat erfolgte in den USA eine Indikationserweiterung speziell für Patienten mit hohem Risiko für Komplikationen bei einer Influenzaerkrankung. Auch in der EU strebt Hersteller Roche die Zulassung an, das Verfahren hat jedoch noch nicht begonnenbefindet sich das Medikament noch nicht im Zulassungsverfahren. Baloxavir hemmt die CAP-abhängige Endonuklease von Influenzaviren, einen Polymerase-Komplex, den die Viren für die Transkription und Replikation ihres viralen RNA-Genoms benötigen.

Es gibt bereits mehrere wissenschaftliche Veröffentlichungen, die von Patienten mit Resistenzen gegen das neue Virostatikum berichten. Wissenschaftler um den Influenza-Experten Yoshihiro Kawaoka von der Universität Tokyo und der Universität Wisconsin haben nun Proben von 253 Influenza-infizierten Japanern, zum Teil vor und nach einer Behandlung mit Baloxavir untersucht. Dabei sequenzierten sie die DNA der gefundenen Influenza-Erreger. Dabei handelte es sich um die häufig vorkommenden Influenza-A-Stämme H1N1 und H3N2.

Die Forscher suchten nach einer bestimmten Punktmutation mit dem Kürzel PA-I38T in einem der Bestandteile des Polymerase-Komplexes. Während vor der Behandlung alle Viren an Position 38 noch einen Isoleucin-Rest hatten, fanden sich bei rund jeder vierten Probe, sowohl bei H1N1 als auch bei H3N2, eine Mutation an dieser Stelle. Alle Betroffenen, bis auf einen, waren Kinder.

Bei zwei Patienten fanden die Forscher in den Proben, die vor der Baloxavir-Behandlung genommen wurden, bereits eine entsprechende Resistenz. Bei einem dieser Fälle handelte es sich um ein dreijähriges Mädchen, das sich offensichtlich bei seinem elfjährigen Bruder angesteckt hatte. Auch von ihm wurde die Proben vor und nach der Behandlung untersucht. Vor Therapiebeginn lag keine Mutation vor. Zunächst hatten sich seine Symptome unter Baloxavir gebessert, doch dann stieg das Fieber wieder an. Zwei Tage später erkrankte auch seine dreijährige Schwester. Schon ihre erste Probe zeigte die Mutation. Die Forscher gehen davon aus, dass das Virus zunächst beim Jungen mutierte und dann weitergegeben wurde. 

Die Forscher warnen davor, dass Influenza-A-Viren schnell eine Resistenz gegen Baloxavir entwickeln können, die sich von Mensch zu Mensch übertragen lässt, ohne dass die Pathogenität des Virus nachlässt. Eine angemessene Anwendung des Medikaments sowie ein Monitoring der Resistenzsituation sei daher überaus wichtig.

Laut einem Bericht der Nachrichtenagentur Reuters strebt Hersteller Roche an, Xofluza als anwenderfreundlichere Alternative zum in den USA bereits generisch erhältlichen Tamiflu® mit dem Neuraminidase-Hemmer Oseltamivir zu etablieren. Während Xofluza mit Baloxavir marboxil nur ein einziges Mal eingenommen werden muss innerhalb der ersten 48 Stunden, wenn sich Symptome zeigen, sind es bei Tamiflu zwei Tabletten täglich über fünf Tage.