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COX-2 wird auch konstitutiv exprimiert

Arachidonsäure wird auf unterschiedliche Reize und, so Professor Dr. Dr. Gerd Geißlinger, Frankfurt/Main, insbesondere nach zellschädigenden Noxen durch Aktivierung der Phospholipase A2 aus Membranphospholipiden freigesetzt. In Abhängigkeit vom Zelltyp und –stimulus stehen ihr vier verschiedene Stoffwechselwege offen: der Cycloxygenase-, der Lipoxygenase-, der Cytochrom P 450 Epoxygenase – sowie der Isoprostanstoffwechselweg. Mit Sicherheit ist der Cyclooxygenaseweg der wichtigste, sagte der Referent.

COX 1 und COX 2: Unterschiedliche Funktionen

Als Isoenzyme der Cyclooxygenasen, die Schlüsselsysteme der Prostaglandinsynthese sind, sind seit 1990 COX-1 und COX-2 bekannt, die unterschiedliche (patho)physiologische Funktionen haben und sich in Expression und Regulation differenzieren. COX 1 ist unter anderem in Niere, Magen, Thrombozyten und Gefäßmuskulatur konstitutiv vorhanden, während COX 2 vorrangig nach Gewebschädigung freigesetzt wird und Ursache von Fieber, Schmerz- und Entzündungsprozessen ist.

Alle klassischen nicht-steroidalen Antiphlogistika sind Hemmer beider Cyclooxygenasen. Durch die Entdeckung der spezifischen COX-2-Inhibitoren wurde es möglich, bislang scheinbar obligat verknüpfte Wirkungen und Nebenwirkungen wie zum Beispiel schwerwiegende gastroinestinale Komplikationen durch nicht-steroidale Antiphlogistika zu entkoppeln.

Antileukotriene als antiasthmatisches Konzept

Spezifische COX-2-Inhibitoren wie Celecoxib und Rofecoxib zeigen bei Patienten mit rehumatoider Arthritis, Arthrose und anderen Schmerzzuständen eine mit klassischen NSAIDs vergleichbare antiphlogistische und analgetische Wirkung mit gastrointestinalen Ereignissen, die nicht häufiger als unter Placebo sind. Da jedoch nach der jüngsten Erkenntniss auch COX-2-Inhibitoren in Geweben wie Magen, Endothel, Rückenmark, Uterus oder Niere konstitutiv exprimiert werden und es somit zu renalen oder anderen Nebenwirkungen kommen kann, kann das eventuelle Risiko durch COX-2 Hemmer letztendlich erst bewertet werden, wenn die physiologischen Funktionen der COX-2 im Detail geklärt sind, so Geißlinger.

Für die Bildung von Leukotrienen aus Arachidonsäure sind Lipoxygenasen zuständig. Geißlinger schilderte den Einsatz von Antileukotrinen als antiasthmatisches Konzept. Die Hemmung Leukotrien-vermittelter Wirkungen kann durch Blockade der 5-Lipoxygenase (5-LOX) zum Beispiel durch Zileuton oder indirekt durch Blockade spezifischer Arachidonsäure bindender Membranproteine (FLAP, five lipoxygenase activating protein) zum Beispiel durch BAY 1005 erzielt werden. Als Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten (LTRA) beschrieb der Referent Montelukast, das als "add on"-Therapie bei Asthma eingesetzt wird.

Isoprostane: Potente Vasokonstriktoren

Isoprostane als Stereoisomere zu Prostanglandinen entstehen durch Peroxidation der Arachidonsäure mittels freier Radikale. Isoprostane sind potente Vasokonstriktoren besonders im renalen Gefäßbett und sollen eine Rolle beim hepatorenalen Syndrom spielen. Hingegen aktivieren Epoxide, die durch Metabolisierung der Arachidonsäure durch Cytochrom P-450-Epoxygenasen entstehen, Ca 2+- aktivierbare K+-Kanäle an der glatten Muskulatur und führen zu einer Prostaglandin/NO unabhängigen Relaxation. Unter Umständen ist der so genannte Endothelium derived hyperpolarizing factor (EDHF) mit 11,12 Epoxyeicosatetraensäure identisch.

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