Pharmazie KONGRESS FÜR MIKROBIOLOGIE

Strategien gegen kommunikative Bakterien

Resistenzen lassen sich häufig verhindern, wenn Antibiotika richtig eingesetzt werden. Die Multi-Drug-Resistenz (MDR) bei der Tuberkulose beispielsweise sei komplett hausgemacht, sagte Dr. Tom Schaberg, Rotenburg. Statt der Tripeltherapie wird in vielen Ländern nur ein Medikament gegeben. Können Krankheiten durch verschiedene Erreger verursacht werden, müßte unbedingt der Keim bestimmt werden, betonte Kongreßpräsident Professor Dr. Hartmut Lode, Berlin. Nur dann könne man spezifisch genug therapieren. Eine weitere Quelle von Resistenzen ist die Tierzucht. In Länder, die bestimmte Fluorchinolone zur Tierzucht zulassen, fänden sich höhere Resistenzraten, berichtete Professor Dr. Ragnar Norrby, Lund, Schweden. Der Kongreß forderte außerdem internationale Kontrollprogramme und eine Stärkung der mikrobiologischen Diagnostik.

Mit neuen Antibiotika lassen sich Resistenzen natürlich auch, zumindest vorübergehend, überwinden. Immer mühsamer und teurer werde es allerdings, Tausende von Strukturen zu testen, sagte Professor Dr. Robert Moellering, Boston. Künftig müßten erst Angriffsziele definiert und dann dazu passende Inhibitoren konstruiert werden. Das heißt: Gesucht wird nach Genen sowie den dazugehörigen Proteinen, die in Bakterien einzigartig und für Infektiosität oder Überleben wichtig sind. "Der logischste Weg wären Antisense-Moleküle", sagte Moellering. Richteten sich diese direkten Gen-Inhibitoren (Oligonucleotide) gegen essentielle Gene, könnte das Bakterium wahrscheinlich keine Resistenzen mehr ausbilden. Solche Oligonucleotide wären nicht einmal teuer. Das Problem ist die Verpackung: Keiner weiß bisher, in welcher Hülle er das Antisense-Molekül bis zum Gen schleusen kann.

"Unglaublich nützlich" könnte es laut Moellerings auch sein, Bakterien in der Ruhephase zu attackieren. Anders als bisher angenommen, sind nämlich auch dann bis zu 30 Gene aktiv, wenn sich Bakterien nicht logarithmisch vermehren. Sie werden von einem Gen (rpoS) reguliert, das sich damit als Zielscheibe geradezu anbietet.

Bakterien unterhalten sich untereinander

Bakterien attackieren den Menschen erst, wenn sie sich mengenmäßig stark genug fühlen. Über chemische Signale (Lactone, Oktapeptide) verständigen sie sich untereinander, wenn sie diese kritische Menge, das Quorum, erreicht haben. Der Begriff für diesen Vorgang heißt "Quorum sensing". Diese Signale verstärken quasi die Produktion von Virulenzfaktoren. Es wäre also sinnvoll, die Bakterien mit Analoga auszutricksen.

In-vitro gibt es bereits erste Ergebnisse. Wie Professor Dr. Paul Williams, Nottingham, England, zeigte, unterhalten sich Staphylococcus-aureus-Stämme über verschiedene Oktapeptide. Die Oktapeptide allerdings stimulierten zwar die Produktion von Virulenzfaktoren des eigenen Stammes, hemmten aber die anderer Stämme. Mit einem Pentapeptid-Analogon gelang Williams eine Kreuzreaktion, also die Hemmung aller Test-Stämme.

Professor Dr. Gerd Döring von der Universität Tübingen hofft auf Fortschritte in der Behandlung der Mukoviszidose. Pseudomonas-Bakterien wachsen in der Lunge dieser Patienten in einzelnen Kolonien, die jeweils von einer Alginat-Hülle umgeben sind. Antibiotika gelingt es kaum, diese Hülle zu durchdringen. Wenn Hemmstoffe des Quorum sensing die Bildung der Alginat-Hülle verhindern könnten, würden sie bakteriziden Antibiotika den Weg freiräumen.

Neuer Mechanismus

Konkrete Medikamente bringen diese neuen Denkansätze noch lange nicht hervor. Was jetzt in der klinischen Prüfung ist, wurde nach klassischen Methoden entwickelt. Gegen grampositive Bakterien werden Substanzen wie Quinupristin, Dalfopristin, Synercid oder Everninomycin klinisch geprüft. Am meisten Aufmerksamkeit erregte auf dem Kongreß das Oxazolidinon Linezolid, ein Antibiotikum mit neuem Wirkmechanismus. Es wirke zwar vergleichsweise moderat und nur bakteriostatisch, aber die klinischen Daten seien bemerkenswert, meinte Moellering. Linezolid greift am ersten Schritt der ribosomalen Proteinsynthese an. Es verhindert den Zusammenschluß von 30 S- und 50 S-Untereinheit des Ribosoms. Formylmethionyl-t-RNA kann sich nicht mehr anlagern. Die neue Substanz wirke gegen ein breites Spektrum grampositiver Erreger, in vitro auch gegen resistente Erreger, meldet der Hersteller. In klinischen Phase-II-Studien an Patienten mit Haut- und Weichteilinfektionen sowie mit Lungenentzündung lagen die Erfolgsraten zwischen 93 und 94 Prozent.

Oral sei das Präparat zu 100 Prozent bioverfügbar, heißt es in den Unterlagen. Der Patient könne daher leicht von der Infusion zur Tablette wechseln. Phase-III-Studien wurden inzwischen begonnen. Die Zulassungsunterlagen sollen in den USA und in Europa noch in diesem Jahr eingereicht werden.

Antikörper gegen Tat-Proteine

90 Prozent aller HIV-Infizierten bekommen aus wirtschaftlichen und logistischen Gründen keine Therapie, sagte Professor Dr. Robert Gallo, Baltimore, USA. Daher müßten "biologische Methoden" entwickelt werden, die man auch in den Entwicklungsländern bezahlen könne. Schlüsselmoleküle der unterdrückten Immunabwehr seien Interferon a und das vom Virus produzierte Tat-Protein. In hohen Konzentrationen unterdrückt Interferon a die T-Zellproliferation. Tat wiederum verstärkt die Produktion von Interferon a . Fünf Studien hätten inzwischen übereinstimmend gezeigt, daß die Konzentration von Antikörpern gegen dieses Protein mit einer langsameren Progredienz der Infektion korreliert. Klinische Studien wurden begonnen. Antikörper gegen Interferon a oder Tat müßten nur drei bis viermal pro Jahr gegeben werden, meinte Gallo. Dies wäre weder teuer noch logistisch allzu kompliziert.

Robert Gallo hatte gerade seinen Vortrag begonnen, als ein Unbekannter das Podium erklomm und ihn wüst beschimpfte. Er beschuldigte den Forscher, im Auftrag des amerikanischen Geheimdienstes das HI-Virus entwickelt zu haben. Gallo erklärte später vor der Presse, es sei nachgewiesen, daß das Virus bereits vor rund 1000 Jahren existierte und sich auch damals schon in HIV-1 und HIV-2 auseinander entwickelt habe. Der Vorfall weise aber auf ein anderes Problem hin, ergänzte er. Viele weniger gebildete Menschen würden solchen Geschichten aufsitzen und den Ärzten und Wissenschaftlern gegenüber mißtrauisch werden. Wie der Vorfall zeigt, ist dies kein rein amerikanisches Problem. Auch ein Taxifahrer in Berlin war der Ansicht, daß die "ganze Chemie nicht weiterhilft und die Industrie die Entwicklung natürlicher Methoden nicht zuläßt".

Tuberkulose in Zahlen

Tödlichste aller Infektionskrankheiten ist immer noch die Tuberkulose. 3,1 Millionen Menschen starben im vergangenen Jahr, mehr als jemals zuvor. Ein Drittel der Weltbevölkerung (1,7 Milliarden) ist infiziert, 22 Millionen sind krank. HIV-Infektionen katalysieren die Verbreitung. 1,7 Prozent der Fälle weltweit sind gegen mehrere Arzneistoffe resistent. Im Baltikum und andern Osteuropäischen Ländern ist die Rate besonders hoch. Die Therapie der Multi-Drug-Resistenz kostet einhundertmal mehr als die Standardtherapie.

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