Pharmazie

Wie ASS den Transkriptionsfaktor
NF-kB hemmt

Es ist seit längerem bekannt, daß Acetylsalicylsäure (ASS) und Salicylate im Gegensatz zu anderen nichtsteroidalen Antirheumatika in die NF-kB-Signalkaskade eingreifen. Unklar war allerdings bisher, welcher Faktor dabei von den Medikamenten beeinflußt wird. Die texanischen Wissenschaftler konnten nun beweisen, daß es sich dabei um IKK-ß handelt.

IKK-ß bildet zusammen mit einer weiteren Kinase, IKK-alpha, den zellulären Kinase-Komplex IKK. Kinasen können die Aktivität von Proteinen regulieren, indem sie die Phosphorylierung der Aminosäurekette katalysieren.

In Zellen aus gesundem Gewebe liegt der Transkriptionsfaktor NF-kB in einem Komplex mit den inhibitorischen Proteinen IkB vor. Dadurch wird NF-kB im Cytoplasma zurückgehalten, kann nicht in den Kern gelangen und ist daher auch nicht in der Lage dort Entzündungs-Gene zu aktivieren. In geschädigtem Gewebe wird jedoch der Kinase-Komplex IKK aktiviert, zum Beispiel durch das Cytokin TNF-alpha . IKK phosphoryliert daraufhin IkB und leitet dadurch dessen Abbau ein. NF-kB wird freigesetzt und gelangt in den Kern. Dort kann der Transkriptionsfaktor dann Gene aktivieren, die für inflammatorische Reaktionen verantwortlich sind. Die Aktivierung dieser Gene spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Entzündungen.

ASS und Salicylate binden an IKK-ß und reduzieren dessen ATP-Bindung. Dadurch kann der Kinase-Komplex IKK den Inhibitor IkB nicht phosphorylieren, NF-kB bleibt im Cytoplasma und die Entzündungs-Gene werden nicht aktiviert. Dabei lag die halbmaximale inhibitorische Konzentration (IC50) für ASS bei 80 µM, sofern die Wissenschaftler intakte Zellen untersuchten. Die IC50 für die Hemmung der Prostaglandinsynthese liegt etwa im gleichen Bereich, nämlich zwischen 50 und 100 µM.

Quelle: Nature vom 5. November 1998, Ausgabe 396, S. 77-80

PZ-Artikel von Ulrike Wagner, Eschborn

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