Pharmazie

Der COX-II-Spezifität
ein Stück näher

Je unaussprechlicher der Name, desto spezifischer die Wirkung? Fast möchte man meinen, daß für moderne Hemmer der Cyclooxygenase (COX) ein gewisser Zusammenhang besteht. Rofecoxib und Celecoxib - für beide ist die Zulassung in Deutschland beantragt - gelten als COX-II-spezifische nichtsteroidale Antirheumatika. Die Rate gastrointestinaler Läsionen ist Studien zufolge nicht höher als bei Placebo.

Die Isoform I der COX ist nicht induzierbar und ist für die physiologische Prostanoidsynthese verantwortlich. Die gebildeten Prostanoide, allen voran Prostaglandin E2, Thromboxan A2 und Prostacyclin, sind wichtige Mediatoren für die gastrointestinale Schleimhautprotektion, die Nierenfunktion, die Plättchenfunktion und die Blutflußregulation. Im Gegensatz zur COX I wird die induzierbare COX-II-Variante erst unter dem Einfluß von proinflammatorischen Zytokinen, Endotoxin oder Mitogenen exprimiert. Erhöhte COX-II-Spiegel finden sich deshalb hauptsächlich in entzündlich verändertem Gewebe wie im Synovialgewebe von Patienten mit Rheumatoid- oder Osteoarthritis.

"Die Vorstellung von einer ausschließlich proinflammatorisch induzierbaren COX-II-Isoform läßt sich aber nach neuesten Untersuchungen nicht mehr halten", informierte Professor Dr. Kay Brune, Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie, Universität Erlangen, auf einem Rofecoxib-Pressegespräch anläßlich des Internistenkongreß in Wiesbaden. Die COX-II-Isoform werde auch in Niere, Gehirn, Rückmark oder beispielsweise in der Prostata konstitutiv exprimiert.

Bisher ist in Deutschland kein nichtsteroidales Antirheumatikum (NSAR) auf dem Markt, das die COX II spezifisch hemmt, sagte Brune. Dem 1996 zur Therapie der rheumatoiden Arthritis und Arthrose zugelassenen Meloxicam wurde dies zwar vom Herstellerunternehmen zugesprochen, weitergehende Studien deckten jedoch das Potential gastrointestinaler Nebenwirkungen auf. Mit Rofecoxib (vorgesehener Handelsname: Vioxx®) stehe ein Arzneistoff in den Startlöchern, der das Isoenzym II spezifisch zu hemmen vermag, so Brune.

Rofecoxib hat bei Patienten mit Osteoarthrose eine gleiche analgetische Wirksamkeit wie herkömmliche NSAR. Sein Pluspunkt: Die Rate an gastrointestinalen Blutungen ist nicht höher als unter Placebo. Andere Nebenwirkungen sind jedoch auch durch die spezifische COX-II-Hemmung nicht zu vermeiden. Vor allem Infektionen der oberen Atemwege, Durchfall, Hautexantheme und Benommenheit treten auf.

Rofecoxib hemme die COX-II-abhängige Prostaglandin-E2-Produktion vollständig, informierte Dr. Renate Asanger-Haslett, Studienleiterin bei MSD Sharp & Dohme. Die erwünschte Wirkung geht nach ihren Angaben nicht mit einer Inhibition der COX I einher. Die COX-1-abhängigen Thromboxan-B2-Serumspiegel werden selbst bei hoher Dosierung von bis zu 1000 mg im Vergleich zu den therapeutisch genutzten Dosen von 12,5 mg oder 25 mg täglich nicht beeinflußt.

Klinisch wurde die Substanz in vier Studien bei Patienten mit Osteoarthrose überprüft, wobei Rofecoxib mit hochdosierten NSAR (2,4 g Ibuprofen pro Tag oder täglich 150 mg Diclofenac) beziehungsweise mit Placebo verglichen wurde. Primäre Endpunkte waren dabei die Schmerzen beim Gehen und die Einschätzung des Krankheitsverlaufs durch die Patienten und Prüfärzte. Nach zwei bis sechs Wochen reduzierten alle drei Testsubstanzen signifikant die Schmerzen beim Gehen und waren in ihrer Wirksamkeit vergleichbar. Auch bei einer Langzeituntersuchung über 52 Wochen schnitten die NSAR ähnlich gut ab.

Zum gastrointestinalen Sicherheitsprofil merkte Asanger-Haslett an: Anhand von Biopsien aus dem oberen Gastrointestinaltrakt gesunder Probanden konnte nachgewiesen werden, daß die Prostaglandinsynthese zwar durch Naproxen (500 mg/Tag), nicht aber durch Rofecoxib (25 mg/Tag) signifikant gehemmt wird. Der Erythrozytenverlust im Stuhl war nach Ibuprofen-Medikation signifikant erhöht, lag unter Rofecoxib jedoch im Placebobereich. Nach einwöchiger Einnahme von Rofecoxib in einer Dosis, die der zehn- bis zwanzigfachen Tagesdosis entspricht, waren Erosionen und Ulcera im oberen Gastrointestinaltrakt nicht häufiger als unter Placebo. Dreimal 800 mg Ibuprofen täglich und viermal pro Tag 650 mg Acetylsalicylsäure führten dagegen zu gastrointestinalen Komplikationen.

© 1999 GOVI-Verlag
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