Wechselwirkungen mit systemischen Antimykotika |
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13.01.1997 00:00 Uhr |
Pharmazie
Wechselwirkungen mit
systemischen Antimykotika
Allylamin-Antimykotika
wie Terbinafin wirken über eine Hemmung der
Squalenepoxidase in der Zellmembran der Pilze; Resultat
ist die Hemmung der Ergosterolsynthese.
Ergosterolinmangel und intrazelluläre Ansammlung von
Squalen führen zum Tod der Pilzzelle (fungizide
Wirkung). Auch die Gruppe der Azol-Antimykotika hemmt die
Ergosterolsynthese, allerdings über die Cytochrom P
450-abhängige Lanosterol-14-Demethylase. Azole haben
daher das Potential, den Metabolismus von Hormonen oder
anderen Arzneistoffen zu beeinflussen, da viele
Substanzen über die humanen Cytochrom P 450-Enzyme
metabolisiert werden.
Über die Wechselwirkungen der Azole mit anderen
Arzneistoffen liegen zahlreiche Studien vor. So haben
beispielsweise Untersuchungen der Interaktion mit dem
nicht sedierenden Antihistaminikum Terfenadin gezeigt,
daß dessen Pharmakokinetik durch Fluconazol und
Ketoconazol beeinflußt wird: Ketoconazol erhöht die
Plasmaspiegel von nicht metabolisiertem Terfenadin und
führt damit zu kardialen Repolarisationsstörungen,
insbesondere zur Verlängerung des QT-Intervalls.
Fluconazol nimmt dagegen keinen Einfluß auf das
QT-Intervall, senkt aber die Clearance des
Carboxylsäure-Metaboliten von Terfenadin.
Auswirkungen auf gleichzeitige Antihistaminikagabe
In der Zeitschrift "Clinical Pharmacology
and Therapeutics ", 1996, Vol. 59, wird eine
placebokontrollierte Crossover-Studie zu
pharmakokinetischen und -dynamischen Wechselwirkungen
zwischen Terbinafin und Terfenadin vorgestellt: Die
Mehrfachgabe des Allylamin-Antimykotikums über elf Tage
vor und während der Einnahme von Terfenadin beeinflußte
die Pharmakokinetik des Anthistaminikums nur wenig. Für
den Säuremetaboliten wurde die Fläche unter der
Konzentrations-/Zeitkurve, die Spitzenkonzentration und
die Eliminationshalbwertszeit nicht signifikant
beeinflußt.
Nach Gabe von Ketoconazol oder Fluconazol waren die Werte
erhöht. Während Terbinafin die Konzentration des
Terfenadin-Säuremetaboliten geringfügig reduzierte,
stieg sie unter Ketoconazol auf den fünffachen Wert an.
Die Clearance wurde unter Terbinafin nicht wesentlich
beeinflußt. Daher kommt es nicht zu einer
Terfenadin-assoziierten Verlängerung des QT-Intervalls
bei der gleichzeitigen Gabe von Terbinafin. Ein
Anhaltspunkt für eine Kontraindikation der gemeinsamen
Verabreichung beider Substanzen wurde daher nicht
gefunden. Diese Beobachtung steht im Kontrast zu der
Häufung von Rhythmusanomalien unter Ketoconazol oder
Itraconazol.
Azol oder Allylamin plus Benzodiazepin
Fluconazol, aber nicht Terbinafin, steigert die Wirkung
von Triazolam durch Hemmung seines Metabolismus: So
lautet das Ergebnis einer Studie, die 1996 im
"British Journal of Pharmacology", Vol. 41,
vorgestellt wurde. In der doppelblinden, randomisierten
Crossover-Studie wurden die Interaktionen der beiden
Antimykotika Fluconazol beziehungsweise Terbinafin mit
dem Benzodiazepin-Hypnotikum Triazolam untersucht.
Zwölf Probanden erhielten 100 mg Fluconazol, 150 mg
Terbinafin oder Placebo einmal täglich oral über vier
Tage. Am vierten Tag bekamen sie einmalig 0,25 mg
Triazolam. Die Plasmaproben wurden untersucht, die
pharmakodynamischen Effekte wurden bis zu 17 Stunden nach
Einnahme des Benzodiazepins gemessen.
Fluconazol verdoppelte die Fläche unter der
Triazolam-Konzentrations-/Zeitkurve und die
Eliminationshalbwertszeit von Triazolam. Die
Spitzenkonzentration des Hypnotikums wurde ebenfalls
signifikant erhöht. Gegenüber Placebo waren in der
Fluconazol-Phase die pharmakodynamischen Effekte
signifikant erhöht. Terbinafin hatte dagegen keinen
signifikanten Einfluß auf die Pharmakokinetik oder
Pharmakodynamik von Triazolam.
Die Autoren der Studie kommen zu dem Schluß, daß
Triazolam in normaler Dosierung mit Torbinafin
verabreicht werden kann. Sie mahnen aber zur Vorsicht
beim gleichzeitigen Einsatz von Fluconazol, dessen
Interaktion mit Triazolam, obwohl geringer als die von
Ketoconazol oder Itraconazol, klinisch signifikant ist.
Artikel von der PZ-Redaktion
© 1996 GOVI-Verlag
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