Pharmazie

Neues Immunsuppressivum
ohne Toxizität

Kombinationsregimes mit neuen Immunsuppressiva wie Tacrolimus und Mykophenolatmofetil haben die Rate an akuten Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen auf einen kaum mehr zu unterbietenden Stand gebracht. Doch bisher mußte der Patient dafür mit Nebenwirkungen büßen. Das neue Immunsuppressivum Daclizumab, ein monoklonaler Antikörper gegen Interleukin-2-Rezeptoren, zeichnet sich durch sehr gute Verträglichkeit und ein fast fehlendes Interaktionspotential aus.

Interleukin-2 ist der zentrale Mediator von akuten Abstoßungsreaktionen nach einer Organtransplantation. Das Zytokin wird ausgeschüttet, wenn ruhende T-Zellen durch ein Antigen stimuliert werden. IL-2 wiederum aktiviert T-Zellen und leitet damit die Immunreaktion ein, die zur Abstoßung führt. Daclizumab verhindert die Bindung von Interleukin-2 an aktivierte T-Zellen und hemmt so die Abstoßungsreaktion.

Bei Daclizumab handelt es sich um einen rekombinanten humanisierten IgG1-Antikörper, der nur noch 10 Prozent murine Anteile enthält. Diesen im Vergleich zu chimären Antikörpern (zum Beispiel Basiliximab) geringen Mausanteil, verdankt Daclizumab seine minimale Immunogenität und sehr gute Verträglichkeit. Eine vergleichsweise lange Halbwertszeit von 20 Tagen, die dem nativen IgG entspricht, bietet darüber hinaus eine lange Wirkdauer.

Um die Interleukin-2-Rezeptoren vollkommen zu sättigen und die Wirkung von IL-2 zu unterbinden, benötigt man eine Serumkonzentration von 5 bis 10 µg/ml. Die empfohlene Dosierung von Daclizumab bei Nierentransplantation liegt bei fünfmal 1,0 mg/kg KG alle zwei Wochen. Mit diesem Regime, das keine Anpassung bei bestimmten Untergruppen erfordert, lassen sich die IL-2-Rezeptoren für mindestens vier Monate absättigen.

Professor Dr. Henrik Ekberg, Malmö, stellte auf einem Symposium während dem Eurotransplant Meeting in Fügen die Einjahresdaten von zwei placebokontrollierten Phase-III-Studien vor, in denen Daclizumab bei Patienten mit Nierentransplantation eingesetzt wurde. In der ersten Studie wurde Daclizumab zusätzlich zu einer Basis-Immunsuppression mit Cyclosporin A, Steroiden und Azathioprin gegeben, in der zweiten Studie bestand die Basistherapie aus Cyclosporin und Steroiden.

Mit 28 Prozent gegenüber 43 Prozent lag die Rate der akuten Abstoßungen nach einem Jahr in der Daclizumab-Gruppe signifikant niedriger als in der Placebo-Gruppe. Die Rate an steroidresistenten Abstoßungen lag bei 8 Prozent im Vergleich zu 15 Prozent unter Placebo. Morbidität, Infektionshäufigkeit oder Malignome nahmen durch die Therapie nicht zu.

Dr. Björn Nashan, Hannover, präsentierten erste Daten von 28 Patienten, die nach einer Lebertransplantation Daclizumab erhielten; eine Dosis von 1,0 mg/kg KG vor der Transplantation und 0,5 mg/kg KG vier Tage später. Dieser kurze Abstand zwischen den Infusionen muß gewählt werden, weil nach einer Lebertransplantation durch Blutverlust und Aszites mehr Antikörper verloren gehen als nach einer Nierentransplantation. Andererseits genügt eine geringere Gesamtdosis des Immunsuppressivums, da bei Lebertransplantations-Patienten weniger aktivierte T-Zellen kursieren. Nur eine einzige leichte Abstoßungsreaktion in der dritten Woche trat in der kleinen Hannoveraner Studie auf und konnte mit Steroiden unter Kontrolle gebracht werden.

Den großen Vorteil von Interleukin-2-Antikörpern wie Daclizumab sieht Professor Dr. Robert Ettenger aus Los Angeles darin, daß sie die Abhängigkeit von etablierten toxischen Immunsuppressiva vermindern. Daclizumab ermöglicht, den Therapiebeginn mit Cyclosporin A oder Tacrolimus hinauszuzögern oder deren Dosis zu vermindern.

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