Parkinson mit Antisense-Oligonukleotiden stoppen

Bei Parkinson und auch der Lewy-Körperchen-Demenz lagern sich fehlgefaltete Formen des Proteins α-Synuclein zusammen und bilden Klumpen, die sogenannten Lewy-Körperchen, die nach bisherigen Annahmen an der Pathologie der Erkrankungen beteiligt sind. Dabei können fehlgefaltete Proteine auch weiteren α-Synuclein-Molekülen – ähnlich wie bei Prionen – ihre Konformation aufzwingen. Dieser Prozess kann sich über Verbindungen zwischen Nervenzellen von Neuron zu Neuron ausbreiten und schließlich zur Neurodegeneration führen.

Ein Weg, um diesen pathologischen Prozess aufzuhalten, könnte sein, die endogene α-Synuclein-Expression im Gehirn zu reduzieren. Ein Forscherteam der Medizinischen und Zahnmedizinischen Universität Tokio verwendet hierfür Antisense-Oligonukleotide (ASO). Diese kurzen einzelsträngigen Nukleotidketten können so synthetisiert werden, dass sie sich an jede gewünschte messenger-RNA (mRNA) über komplementäre Basenpaarung binden. In der Folge wird die mRNA nicht abgelesen, sondern zerstört und das von ihr codierte Protein nicht produziert.

Die Forschenden um Tatsuhiko Sano verwendeten für ihre Untersuchungen ein ASO, das gegen einen Abschnitt des SNCA-Gens gerichtet ist, das den Bauplan für α-Synuclein enthält. Dieses ASO injizierten sie Modellmäusen direkt ins Gehirn (Striatum), zwei Wochen bevor sie bei den Tieren die Synucleinopathie durch Spritzen von α-Synuclein-Fibrillen starteten. Die Ergebnisse der Studie veröffentlichte das Team im Mai im Fachjournal »Acta Neuropathologica Communications«.

Das Ergebnis: Die ASO-Injektion in das Striatum senkte die Lewy-Pathologie-ähnlichen neuronalen Einschlüsse um mehr als 90 Prozent. Im Vergleich zur Kontrollgruppe verhinderte die Vorbehandlung wirksam die Ausbreitung der durch die abnormen Fibrillen verursachten Lewy-Körperchen auf mehrere Regionen des Gehirns. Auch zu anderen Zeitpunkten, wenn die ASO etwa gleichzeitig oder sogar nach dem Start der Pathologie verabreicht wurden, zeigte sich eine deutliche hemmende Wirkung im Striatum und in anderen Hirnregionen. Der Effekt hielt mehr als 30 Tage an.

»Wir haben die hemmende Wirkung von ASO auf die Ausbreitung der Pathologie auch in Regionen beobachtet, die von der Injektionsstelle der α-Synuclein-Fibrillen entfernt sind«, berichtet Seniorautor Professor Dr. Takanori Yokota. Dies deute darauf hin, dass es möglich ist, Parkinson, Lewy-Körperchen-Demenz, Multisystematrophie (MSA) und andere Krankheiten, die auf α-Synuclein basieren, in verschiedenen Stadien zu behandeln, indem man das endogene α-Synuclein durch ASO reduziert, ohne dieses lebenswichtige Protein vollständig zu dezimieren.

Voruntersuchungen hatten gezeigt, dass eine Reduktion der α-Synuclein-Produktion um 60 Prozent ausreicht, um die Bildung von Lewy-Körperchen zu unterdrücken. Hier scheint es eine Grenze zu geben. Das SNCA-Gen komplett auszuschalten, sei dagegen keine Option, da bei Knock-out-Mäusen Störungen der Synapsenfunktion in der Substantia nigra und psychiatrische Symptome festgestellt wurden, heißt es in der Publikation.

Die Forschenden um Sano könnten sich vorstellen, die α-Synuclein-Produktion lokal und quantitativ begrenzt zu hemmen, um das Fortschreiten der Erkrankungen aufzuhalten. Sie gehen davon aus, dass eine ASO-induzierte Reduktion des Proteins eine präventive, krankheitsmodifizierende und heilende Wirkung haben könnte. Bevor Untersuchungen am Menschen beginnen, werden noch weitere präklinische Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit etwa zur Wirkdauer benötigt.