Orale Therapie sicher gestalten

Der Begriff »Orale Tumortherapie« bezeichnet keine bestimmte Arzneistoffgruppe, sondern die Gesamtheit aller antineoplastischen Arzneistoffe, die oral eingenommen werden. Dazu gehören unter anderem Enzym- und Kinaseinhibitoren, Alkylanzien und antihormonelle Arzneistoffe. Man spricht auch von Zytoralia.

Insgesamt hat die Zahl an Patienten, die eine orale Tumortherapie einnehmen, in den letzten Jahren stark zugenommen. Allein die Verordnungen von Proteinkinasehemmern haben sich von 2016 bis 2022 mehr als verdoppelt (1). Gleichzeitig steigt die Zahl der Zulassungen: 13 neue orale Tumormedikamente kamen in den Jahren 2021 und 2022 auf den deutschen Markt (2). Umso wichtiger ist es für Apotheken, sich gezielt auf die Beratung und Unterstützung dieser Patienten vorzubereiten.

Klassische Zytostatika werden oft als Dauerinfusion über mehrere Stunden gegeben. Dagegen kann der Patient orale Tumortherapeutika selbstständig zu Hause einnehmen und seinen Alltag somit deutlich flexibler gestalten. Gleichzeitig entstehen neue Anforderungen: Die Patienten sind selbst für die regelmäßige und korrekte Einnahme und somit stärker für den Erfolg ihrer Therapie verantwortlich. Sie benötigen ein breiteres Wissen über ihre Medikamente und deren mögliche Nebenwirkungen. Wie können Apotheker sie unterstützen?

Besonders zu Beginn einer oralen Tumortherapie werden die Patienten mit einer Flut von mündlichen und schriftlichen Informationen zu ihrer Krankheit und deren Behandlung konfrontiert. Apotheker können ihnen helfen, indem sie offene Fragen klären und in einem Patientengespräch auf die wichtigsten Nebenwirkungen, Interaktionen und Einnahmehinweise des Medikaments eingehen. Die Patienten sollten außerdem im Umgang mit den Medikamenten geschult werden (3) (Kasten).

Dabei ist es wichtig, den Patienten alle relevanten Informationen in schriftlicher Form mit Kontaktdaten für Rückfragen mitzugeben, da viele Fragen oft erst später, bei Anwendung des Medikaments aufkommen.

Eine orale Tumortherapie ist häufig eine Dauertherapie. Eine gute Adhärenz spielt eine zentrale Rolle, da andernfalls ein unzureichender Therapieerfolg und im schlimmsten Fall ein Therapieversagen drohen. In Studien wird für Patienten mit einer oralen Tumortherapie eine sehr variable Adhärenzrate von 46 bis 100 Prozent beschrieben (4).

Trotz der im Gegensatz zu anderen Erkrankungen höheren Adhärenz besteht die Gefahr, dass ein Teil der Patienten im Lauf der Zeit non-adhärent wird. Insbesondere die teilweise sehr belastenden Nebenwirkungen wie Übelkeit, Hand-Fuß-Syndrom oder Obstipation verleiten zu einer eigenmächtigen Dosisreduktion oder zum Absetzen des Medikaments.

Apotheker sollten deshalb einen besonderen Fokus auf die Adhärenzförderung legen. Dabei ist es wichtig, die Patienten neben allgemeinen Informationen zu ihren Medikamenten auch spezifisch über den Nutzen und das Ziel der Therapie aufzuklären und Vorurteile oder Fehlinformationen auszuräumen. Adhärenzfördernd ist auch die Einbindung der Therapie in den Alltag. Dazu gehört das Führen eines Patiententagebuchs, die Ausgabe eines patientenindividuellen Dosierungsplans oder die Nutzung von Erinnerungshilfen wie Apps oder Wecker.

In zwei Studien an der Universität Bonn wurde die Adhärenz unter einer Therapie mit Capecitabin (Xeloda®) untersucht. Die Ergebnisse der ersten Studie zeigen, dass die Adhärenz der meisten Patienten hoch ist, aber nicht bei allen. Unter einer pharmazeutischen Betreuung gab es praktisch keine Patienten mit geringer Adhärenz (5). In der zweiten Studie wurden mithilfe eines elektronischen Monitoringsystems zunächst non-adhärente Patienten identifiziert und deren Adhärenz durch gezielte Interventionen verbessert (6).

Bei der oralen Tumortherapie kann es zu zahlreichen Interaktionen kommen, die im schlimmsten Fall zu schweren Nebenwirkungen oder einem Therapieversagen führen können.

Zunächst sollte das Apothekenteam die Indikation des PPI kritisch hinterfragen, gerade wenn diese Wirkstoffe in Selbstmedikation eingenommen werden. Eventuell könnten Patienten, die einen von dieser Interaktion betroffenen TKI einnehmen, mit anderen magensäuresenkenden Medikamenten behandelt werden. Infrage kommen beispielsweise H₂-Antihistaminika wie Famotidin, die aufgrund ihrer geringeren Halbwertszeit zeitversetzt zur oralen Tumortherapie eingenommen werden können. Die genauen Empfehlungen variieren je nach Onkologikum. Die Fachinformationen von Nilotinib und Pazopanib empfehlen zum Beispiel die Gabe des TKI zwei Stunden vor oder zehn Stunden nach Einnahme eines H₂-Antihistaminikums.

Eine Alternative sind Antazida, die ebenfalls eine deutlich kürzere Halbwertszeit als PPI haben. Die meisten TKI können zwei Stunden vor oder vier Stunden nach einem Antazidum eingenommen werden. Ist der PPI unverzichtbar, kann laut verschiedenen Studien die gleichzeitige Einnahme des TKI mit einem Colagetränk erwogen werden. Das Getränk kann den Magen-pH-erhöhenden Effekt des PPI teilweise ausgleichen, was zu einer besseren Löslichkeit und damit auch zu höheren Plasmakonzentrationen führt (8).

Viele orale Tumormedikamente interagieren außerdem mit CYP-Enzymen, allen voran CYP3A4. So kann die Einnahme eines starken CYP3A4-Induktors wie Rifampicin die Plasmakonzentration bestimmter Zytoralia wie Nilotinib erheblich senken und damit den Erfolg der Therapie stark gefährden (9). Hinzu kommt, dass Zytoralia nicht nur CYP-Substrate sind, sondern auch selbst CYP-Inhibitoren oder -Induktoren sein können (Tabelle 1).

Bei manchen Medikamenten steigt die Bioverfügbarkeit bei gleichzeitiger Einnahme von Nahrung, was die Toxizität erhöhen kann. Man spricht von einem »positiven Food-Effekt«. Umgekehrt verhält es sich beim »negativen Food-Effekt«: Bei gleichzeitiger Einnahme mit Nahrung sinken die Bioverfügbarkeit und damit die Wirksamkeit. Substanzen ohne klinisch relevanten Food-Effekt kann der Patient unabhängig von den Mahlzeiten schlucken.

Zusätzlich kann auch die Zusammensetzung der Nahrung die Plasmakonzentrationen von oralen Tumormedikamenten beeinflussen. Besonders fettreiche Mahlzeiten können die Plasmakonzentrationen einiger Substanzen wie Abirateronacetat, Sonidegib oder Midostaurin deutlich stärker erhöhen als eine fettarme Mahlzeit (11). Generell sollte die Einnahme in Bezug zur Nahrung immer standardisiert erfolgen. Bei plötzlich auftretenden Nebenwirkungen sollten Apotheker die Patienten auch nach Änderungen im Einnahmeverhalten fragen.

Orale Tumormedikamente können ähnlich wie eine intravenöse Chemotherapie zahlreiche Nebenwirkungen auslösen, die je nach Arzneistoff variieren und die Patienten teilweise stark einschränken können. Gleichzeitig sind die Patienten oft stärker für ihr eigenes Symptommanagement verantwortlich, da sie seltener beim Onkologen sind als Patienten mit einer parenteralen Tumortherapie. Sie sollten deshalb in der Apotheke nicht nur über mögliche Nebenwirkungen, sondern auch über deren Selbstmanagement (Prophylaxe und Therapie) aufgeklärt werden. Zudem müssen sie wissen, wann die Grenzen der Selbstmedikation erreicht sind und der Onkologe aufgesucht werden muss.

Häufige Nebenwirkungen oraler Tumortherapien sind unter anderem orale Mucositis, Übelkeit und Erbrechen, Fatigue, Hauttoxizität, zum Beispiel das Hand-Fuß-Syndrom, verschiedene gastrointestinale Beschwerden und Schmerzen. Im Folgenden soll spezifisch auf Emesis und Diarrhö eingegangen werden, die besonders gut auf eine medikamentöse Supportivtherapie ansprechen.

Entgegen der Annahme vieler Tumorpatienten bergen neben intravenösen Chemotherapeutika auch viele orale Tumortherapeutika ein erhöhtes Risiko für Nausea und Erbrechen. Das emetogene Potenzial lässt sich in vier Kategorien einteilen, abhängig vom Anteil an Patienten, bei denen das Medikament zu Erbrechen führen kann (Tabelle 3).

Zusätzlich beeinflussen patientenindividuelle Faktoren das Emesis-Risiko. Jüngere Frauen sind in der Regel stärker betroffen als männliche Patienten im fortgeschrittenen Alter (12). Die Wahl der antiemetischen Prophylaxe orientiert sich am Risiko für Übelkeit und Erbrechen der jeweiligen Therapie.

Für Patienten, die ein Medikament mit geringem oder minimalem emetogenen Potenzial erhalten, wird eine Prophylaxe nur empfohlen, wenn individuelle Risikofaktoren vorliegen oder Übelkeit und Erbrechen im ersten Zyklus auftraten. Geeignet sind Metoclopramid, 5-HT₃-Rezeptorantagonisten (Setrone) oder Dexamethason.

Bei einem höheren Risiko (moderat bis hoch) empfiehlt die Onkopedia-Leitlinie »Antiemese bei medikamentöser Tumortherapie« die Gabe eines Setrons für die ersten sieben Tage in Kombination mit Dexamethason für die ersten drei Tage (13). Ab Tag 8 sollte ein Auslassversuch stattfinden. Ist dieser nicht erfolgreich und treten erneut Beschwerden auf, sollte die Primärprophylaxe wiederholt werden. Leidet der Patient trotz Prophylaxe weiterhin an Übelkeit oder Erbrechen, wird der zusätzliche Einsatz einer Rescue-Medikation empfohlen. Hier können Antipsychotika, zum Beispiel Olanzapin und Haloperidol, Benzodiazepine (Lorazepam, Alprazolam) oder der H₁-Blocker Dimenhydrinat zum Einsatz kommen.

Einen Sonderfall stellt das antizipatorische Erbrechen da. Es entsteht unter anderem durch die Erfahrung von Übelkeit und Erbrechen unter einer vorhergehenden Therapie, die die Patienten konditioniert. Daher ist eine antiemetische Prophylaxe bereits vor Therapiebeginn so wichtig. Bei antizipatorischem Erbrechen kann eine Verhaltenstherapie oder der Einsatz von Benzodiazepinen erwogen werden (13).

Eine weitere Nebenwirkung, die viele Patienten besonders belastet, ist das regelmäßige Auftreten von Diarrhöen. Dabei unterscheidet man fünf Schweregrade von Grad 1 (bis zu vier Stühle mehr am Tag als sonst für den Patienten üblich) bis Grad 5 (tödliche Komplikation durch Diarrhö) reichen. Neben dem Arzneistoff können individuelle Risikofaktoren die Wahrscheinlichkeit und Stärke des Durchfalls erhöhen. Dies sind unter anderem hohes Lebensalter, bestehende Mangelernährung, simultane Radiotherapie des Bauch-Becken-Bereichs oder vorbestehende Darmdysfunktion.

Mit Einführung der pharmazeutischen Dienstleistung (pDL) »Pharmazeutische Betreuung bei oraler Antitumortherapie« können die patientenzentrierten Beratungsangebote gebündelt und vergütet werden. Anspruchsberechtigt sind alle Patienten innerhalb von sechs Monaten nach Beginn einer ambulanten oralen Tumortherapie oder nach Beginn einer oralen Folgetherapie.

Die Voraussetzungen zur Erbringung der Dienstleistung sind dieselben wie bei der pDL »Erweiterte Medikationsberatung bei Polymedikation«. Nur ein approbierter Apotheker mit einer geeigneten Fort- oder Weiterbildung (zum Beispiel ATHINA, AMTS, Weiterbildung Geriatrische Pharmazie) darf sie zulasten der Krankenkassen abrechnen. Eine Weiterbildung »Onkologische Pharmazie« alleine reicht nicht aus.

Die pDL besteht aus zwei Teilleistungen, die separat abgerechnet werden. Teilleistung 1 »Erweiterte Medikationsberatung unter Berücksichtigung der Besonderheiten der oralen Tumortherapie« läuft analog zur erweiterten Medikationsberatung ab, legt aber zusätzlich einen Fokus auf die orale Tumortherapie. Die Vergütung ist mit 90 Euro bei beiden Dienstleistungen identisch. Teilleistung 2 umfasst ein semistrukturiertes Folgegespräch nach zwei bis sechs Monaten (Vergütung einmalig 17,55 Euro). Hier kann man die wichtigsten Beratungsinhalte wiederholen sowie neue Handhabungs- und Anwendungsprobleme, Nebenwirkungen und Sorgen der Patienten besprechen – auch um die Adhärenz der Patienten weiter zu fördern.

In Forschungsprojekten wird untersucht, ob eine intensivierte interprofessionelle AMTS-Betreuung einen Nutzen für Patienten mit oraler Tumortherapie bringt. In der randomisierten kontrollierten AMBORA-Studie am Comprehensive Cancer Center (CCC) Erlangen erhielten die Patienten in der Interventionsgruppe eine zusätzliche klinisch-pharmazeutische/pharmakologische Therapiebegleitung (14). Diese beinhaltete neben einem umfassenden Medikations- und Nebenwirkungsmanagement auch eine Adhärenzförderung und Schulung zur Therapie. Die Anzahl schwerwiegender unerwünschter Arzneimittelwirkungen war in der Interventionsgruppe um 46Prozent niedriger als in der Gruppe, die nur die Routineversorgung erhielt. Besonders die Inzidenz von Neutropenie, Lymphozytopenie, Hypertonie und oraler Mucositis nahm deutlich ab (14).

Aufgrund des Erfolgs dieses und anderer regionaler Projekte wurde eine Maßnahme zur Verbesserung der Arzneimitteltherapiesicherheit (AMTS) bei Patienten mit oraler Tumortherapie in den 5. Aktionsplan AMTS aufgenommen (15). Das daraus entstandene SafetyFIRST-Projekt (Sicherheitsnetz für die orale Tumortherapie) ist im Gegensatz zu vorhergehenden Projekten eine überregionale Studie, die den Effekt einer intensivierten interprofessionellen AMTS-Betreuung im ambulanten Klinikbereich und im niedergelassenen Bereich untersucht. An der Studie nehmen deshalb neben zwölf Kliniken auch zwölf onkologische Praxen teil – jeweils im Tandem mit der Klinikapotheke oder einer öffentlichen Apotheke. Dabei soll unter anderem der Effekt der zusätzlichen Betreuung auf schwerwiegende Nebenwirkungen, ungeplante Krankenhausaufenthalte, Therapieabbrüche und Mortalität untersucht werden. Das Projekt ist im April 2023 gestartet und läuft drei Jahre. Ab Januar 2024 werden Patienten rekrutiert (17).