Morbus Parkinson

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Neuronenkiller Mikroglia

Ausgangspunkt für eine aktuelle Studie zum besseren Verständnis der Parkinson-Pathogenese ist die seit Langem bekannte Beobachtung, dass die Mikroglia in der Substantia nigra pars compacta (SNpc) chronisch aktiviert ist. Ein Autorenteam um Dr. P. V. Casanova von der Universitat Autònoma de Barcelona zeigt in einer aktuellen Publikation im Fachjournal »npj, parkinson’s disease«, dass die aktivierte Mikroglia nicht nur eine inflammatorische Begleiterscheinungen der Parkinson-Erkrankung darstellt, sondern aktiv noch lebensfähige dopaminerge Neuronen beseitigt.

Anhand postmortaler Hirnproben von Parkinson-Patienten fanden die Forschenden heraus, dass in bestimmten Hirnregionen vermehrt Mikroglia-Zellen vorkommen, die den Fcγ-Rezeptor CD16-exprimieren, insbesondere im dorsalen Anteil der SNpc, also dort, wo noch relevante neuronale Restpopulationen vorhanden sind. Diese räumliche Verteilung korreliert mit dem bekannten zeitlichen Fortschreiten der Degeneration von ventral nach dorsal.

Morphologisch finden sich Mikroglia in enger Nachbarschaft zu neuromelaninpositiven Neuronen sowie charakteristische Kugel-Kette (»ball-and-chain«)-Strukturen, die auf aktive Phagozytose hindeuten. Das deutet darauf hin, dass die Mikroglia niedrig gradig, aber dauerhaft dopaminerge Neuronen eliminiert.

Diese Erkenntnisse konnten die Forschenden in verschiedenen Modellen reproduzieren. So war in einem Mausmodell für Parkinson eine Induktion von CD16/CD32-positiven Mikroglia, begleitet von phagozytischen Kontakten zu dopaminergen Neuronen, zu beobachten. Die niedrigaffinen Fcγ-Rezeptoren sind normalerweise dafür zuständig, tote oder beschädigte Nervenzellen zu beseitigen. Bei Parkinson-Patienten scheinen sie aber auch lebensfähige Neuronen anzugreifen. 

In-vitro-Untersuchungen mit gemeinsam kultivierten Mikroglia-Zellen und dopaminergen Neuronen zeigen, dass eine IFN-γ-abhängige proinflammatorische Priming-Phase die Mikroglia in einen hochphagozytischen Zustand versetzt. Dabei interagieren Mikroglia überwiegend mit einzelnen Zielneuronen und reorganisieren FcγR gezielt an dem phagozytischen Kontakt.

Die FcγR-vermittelte Phagozytose hängt dabei strikt von der Aktivierung des Rho-GTPase-Signalwegs über Cdc42 ab. FcγR-Clustering an der phagozytischen Kontaktzone geht mit einer F-Actin-Anreicherung und der Ausbildung einer Phagozytoseschale einher. Der Prozess ließ sich sowohl durch die Blockade von CD16/CD32 mittels neutralisierender Antikörper als auch durch die pharmakologische Hemmung von Cdc42 effektiv unterbrechen, was die Eliminierung dopaminerger Zellen verhindert.

Besonders relevant ist der Nachweis, dass eine passive Immuntherapie gegen CD16/CD32 im Parkinson-Mausmodell den Verlust dopaminerger Neuronen signifikant reduziert. Dieser neuroprotektive Effekt wird erreicht, ohne die Mikroglia vollständig zu deaktivieren, sondern spezifisch deren phagozytische Kapazität zu dämpfen. Dies unterscheidet den Ansatz fundamental von klassischen antiinflammatorischen Strategien und positioniert FcγR als selektives therapeutisches Ziel bei Morbus Parkinson.

Der Studie zufolge scheint eine »Phagozytose lebender Neurone« (phagoptosis) ein relevanter pathogenetischer Mechanismus bei Parkinson zu sein. Die Studie liefert eine konsistente Verbindung zwischen humoral-immunologischen Prozessen, Mikroglia-Motilität und neuronaler Vulnerabilität und deutet damit in eine neue immuntherapeutische Richtung: Nicht die nachgeschalteten Folgen der Neurodegeneration, sondern die fehlgeleitete Immunerkennung selbst könnten zum Angriffspunkt zukünftiger Therapien werden.