Neues Fusionsmolekül gegen Fettleibigkeit

Die glutamaterge Neurotransmission der N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptoren scheint für die Regulierung des Körpergewichts wichtig zu sein. Dies zeigen unter anderem genomweite Assoziationsstudien. Allerdings ist es bisher nicht gelungen, dieses Interventionspotential zu nutzen, da der Rezeptor im Zentralnervensystem weit verbreitet und daher nur schwer gezielt ansprechbar ist.

Jetzt publizierten allerdings Forschende um Dr. Jonas Petersen von der University of Copenhagen in einer Arbeit im Wissenschaftjournal »Nature« einen interessante Methode, um diese Schwierigkeiten zu umgehen.

Ihr Ansatz besteht darin, einen NMDA-Rezeptor-Blocker mit einem Inkretinmimetikum zu fusionieren, um ihn gezielt zu den Neuronen zu bringen, die den Appetit regulieren. Der neue Wirkstoffkandidat zielt somit sowohl auf den GLP-1-Rezeptor als auch auf den NMDA-Rezeptor ab. Konkret fusionierten die Forschenden den bekannten NMDA-Antagonisten Dizocilpin (MK-801), der in den 1980er Jahren von Merck & Co. entwickelt wurde, mit einem GLP-1-Analogon über einen chemisch spaltbaren Disulfid-Linker.

Durch RNA-Sequenzierung und Proteomanalysen zeigten die Forschenden, dass die neuronalen Wirkungen des GLP-1-MK-801-Fusionsmoleküls auf eine deutliche Überschneidung der Transkriptionssignaturen zurückzuführen sind, die für GLP-1-Agonisten und MK-801 typisch sind. Das Konjugat greift in Signalwege ein, die mit beiden Rezeptorsystemen im Hypothalamus verbunden sind, und beeinflusst sowohl die hypothalamische Transkription als auch die synaptische Signalübertragung.

In Tierversuchen zeigte GLP-1-MK-801 starke appetithemmende Wirkungen, die im Vergleich zu Semaglutid zu einer noch effektiveren Verringerung der Nahrungsaufnahme und einer anhaltenden Gewichtsabnahme führten. Das Konjugat korrigierte über zentrale Mechanismen Stoffwechselanomalien, die mit Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes einhergehen. Dies lässt vermuten, dass der Wirkstoff als ergänzender pharmakologischer Partner zum GLP-1-Rezeptor-Agonismus eingesetzt werden könnte. Zudem zeigten die Forschenden, dass GLP-1-MK-801 keine unerwünschten Effekte auf die körperliche Betätigung hat.

Die Forschenden kommen zu dem Schluss, dass die Konjugation von MK-801 an ein GLP-1-Analogon durch einen chemisch spaltbaren Disulfid-Linker das therapeutische Potenzial eines NMDA-Rezeptor-Antagonismus in appetitregulierenden Gehirnregionen nutzbar macht, indem nur die relevanten – mit GLP-1-Rezeptoren ausgestatteten – Neuronen moduliert werden. Dadurch werden auch die nicht tolerierbaren Nebenwirkungen von MK-801 abgemildert.

In einem begleitenden Kommentar in »Nature« äußert sich der Endokrinologe Professor Dr. Daniel Drucker vom Mount Sinai Hospital in Toronto, Kanada, beeindruckt von der Studie. Drucker, der entscheidend zur Erforschung der Rolle von Darmhormonen wie GLP-1 und GIP bei Fettleibigkeit beigetragen hat, bescheinigt dem Ansatz ein hohes Innovationspotential. Er warnt jedoch vor übermäßiger Euphorie, da die interessanten Hypothesen erst noch in klinischen Studien bestätigt werden müssen.