Neuer Wirkstoff bei chronischer Anämie

Die Krankheitsbilder der β-Thalassämie und des MDS sind komplex und in ihrer Pathophysiologie auf den ersten Blick sehr unterschiedlich. »Doch sie haben eine gemeinsame Symptomatik«, sagte Professor Dr. Uwe Platzbecker vom Universitätsklinkum Leipzig auf einer Pressekonferenz von Celgene in Frankfurt am Main.

Das MDS sei eine Erkrankung des Knochenmarks, bei der aufgrund mutierter Stammzellen eine fehlerhafte Hämatopoese, insbesondere eine ineffektive Erythropoese, vorliegt. Bei der β-Thalassämie handle es sich um eine monogene Erb­erkrankung der Hämoglobin-Synthese. Durch eine Mutation werden die β-Globinketten des Häm-Moleküls fehlerhaft synthetisiert und daher, wenn überhaupt, nur inkorrekt in den Hämoglobin-Komplex eingebaut. Klinisch mündeten beide Erkrankungen unter anderem in eine chronische Anämie.

Diese ist Folge eines sogennannten erythroiden Ausreifungsdefekts. Im Knochenmark werden zwar myeloplastische Vorläuferzellen gebildet, doch »insbesondere die erythroiden Vorläuferzellen reifen nicht aus und es kommt zu einem abortiven Reifungsprozess«, erklärte Platzbecker. Eine der Ursachen sei die Überexpression bestimmter Proteine der TGF-β-Superfamilie. Diese kommen im Menschen natürlich vor und wirken überwiegend in der späten Phase der Erythropoese hemmend auf die Differenzierung. Beim Gesunden werden TGF-β-Liganden kontinuierlich abgebaut. Bei Patienten mit MDS und β-Thalassämie ist dies nicht der Fall. Das Level der TGF-β-Liganden ist erhöht und die Erythropoese ineffizient.

»Mithilfe des Wirkstoffs Luspatercept gilt es, diese ineffektive Hämatopoese effektiv zu gestalten«, sagte Professor Dr. Holger Cario vom Universitätsklinikum Ulm. Das Prüfpräparat wird von dem amerikanischen Pharmaunternehmen Celgene in Kooperation mit Accelerone entwickelt. Luspatercept hat eine neuartige Wirkstrategie. Es bindet als sogenannte Ligandenfalle überexprimierte TGF-β-Liganden und hebt deren hemmenden Effekt auf die Erythrozyten-Differenzierung auf. Der Wirkstoff wird auch als Erythrozyten-Reife-Aktivator bezeichnet. Auf molekularer Ebene handelt es sich um ein Fusionsprotein bestehend aus einer modifizierten extrazellulären Domäne des Activin-Rezeptor Typ IIB, der zur TGF-β-Rezeptorfamilie gehört, und dem Fc-Fragment des humanen IgG1.

Luspatercept befindet sich zurzeit in mehreren klinischen Studien zur zielgerichteten Therapie der chronischen Anämie bei Patienten mit Niedrigrisiko-MDS, β-Thalassämie oder Myelofibrose. Die Hoffnung ist, dass der Wirkstoff 2020 zur Zulassung kommt. Bisher erwies er sich in den klinischen Prüfungen als wirksam und gut verträglich. Bei bestimmten Subgruppen von Niedrigrisiko-MDS-Patienten sowie β-Thalassämie-Erkrankten konnte die Hämoglobin-Werte erhöht und/oder die Transfusionslast gesenkt werden.

Eine Senkung der Transfusionslast sei nach Einschätzung der Referenten klinisch relevant. Denn bisher sind Patienten auf regelmäßige Transfusionen angewiesen, was eine große Belastung darstellt. »Die meisten Patienten haben schon eine deutlich geringere Krankheitslast, wenn sie seltener Transfusionen bekommen«, erklärte Platzbecker. Darüber hinaus gebe es sehr gute epidemiologische Daten, die zeigen, dass das Ausmaß der Transfusionslast mit der Lebensqualität korreliert.