Neue Variante mit besserer Verträglichkeit

Derzeit werden die teils sensationellen Erfolge einer Immuntumortherapie mit gentechnisch modifizierten T-Zellen des Patienten, sogenannten CAR-T-Zellen, oft mit gefährlichen Nebenwirkungen erkauft. Diese lassen sich zwar in den meisten Fällen kontrollieren, aber es kann auch zu Todesfällen kommen. Daher ist die Suche nach besser verträglichen Varianten ein großes Anliegen. Hier deuten sich jetzt erste Erfolge an.

Ein Forscherteam um Professor Dr. Si-Yi Chen von der Keck School of Medicine der University of Southern California modifizierte mithilfe eines Computerprogramms die intrazellulären und extrazellulären Domänen des chimären Antigenrezeptors (CAR), der das Herzstück einer jeden CAR-T-Zelltherapie bildet. Die neue CAR-T-Version mit dem Arbeitskürzel CD19-BBz(86) ist wie die beiden in den Präparaten Kymriah® und Yescarta® zugelassenen Varianten so konstruiert, dass der chimäre Rezeptor ein CD19-Molekül erkennt, das auf der Oberfläche aller B-Zellen vorhanden ist. In dreierlei Hinsicht unterschieden sich die neuen CD19-BBz(86)-CAR-T-Zellen aber von ihrem Vorbild: Sie produzierten geringere Mengen an Zytokinen, exprimierten dafür aber größere Mengen an antiapoptotischen Molekülen und proliferierten deutlich langsamer.

Eigentlich würde man ein solches Ergebnis mit Skepsis betrachten, deuten diese neuen Eigenschaften doch darauf hin, dass die zytotoxische Aktivität dieser T-Zellen wohl auch eingeschränkt sein muss. Das war jedoch nicht der Fall. Die bekannt starke zytolytische Aktivität von CAR-T-Zellen war auch bei diesen Varianten erhalten geblieben, wie initiale klinische Studien zeigten (ClinicalTrials.gov Code: NCT02842138).

Das Team behandelte 25 Patienten mit CD19-BBz(86)-CAR-T-Zellen: Sechs Patienten erhielten eine niedrige Dosis, acht eine mittlere Dosis und elf eine für eine CAR-T-Zell-Therapie übliche Dosis von 2x10⁸ bis 4x10⁸ Zellen.

Die Hälfte der Patienten, die niedrige oder mittlere Dosen erhalten hatten, zeigte ein gewisses Ansprechen auf die Behandlung. Dagegen trat bei sechs der elf Patienten (54,5 Prozent), die jeweils mit der hohen Dosis therapiert worden waren, eine vollständige Remission ein. Bei keinem der 25 behandelten Patienten wurden die gefürchteten Nebenwirkungen wie neurologische Toxizität oder ein Zytokin-Freisetzungssyndrom (größer als Grad 1) beobachtet. Auch wurde bei keinem der Patienten eine signifikante Erhöhung der Serum-Zytokinspiegel nach der CAR-T-Zellbehandlung festgestellt.

Die CD19-BBz(86)-CAR-T-Zellen proliferierten und differenzierten in vivo zu Gedächtniszellen. Zwar ist es für eine abschließende Bewertung sicherlich noch zu früh. Dennoch sind dies bedeutende Befunde, die hoffen lassen, dass eine Therapie mit den neuen CD19-BBz(86)-CAR-T-Zellen sich als eine verträgliche, sichere und wirksame Anti-CD19 CAR-T-Zelltherapie herausstellen könnte.